中國蒽環(huán)類藥物特性專家共識

石遠凱 巴一 馮繼鋒 呂躍 許建萍 何小慧 張宇輝 張劍 張健 楊林 周利群 胡夕春侯健 蔡林 劉鵬 黃昱 姜時雨 孫燕

蒽環(huán)類藥物是在腫瘤內(nèi)科治療發(fā)展歷程中具有里程碑意義的藥物，得到了廣泛應(yīng)用，即使在靶向治療、免疫治療等新療法不斷涌現(xiàn)的今天，仍然是很多實體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療的基礎(chǔ)性藥物。為了進一步規(guī)范蒽環(huán)類藥物在腫瘤治療中的合理應(yīng)用，中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會組織專家制定了系列《中國蒽環(huán)類藥物治療惡性腫瘤專家共識》，包括《中國蒽環(huán)類藥物特性專家共識》、《中國蒽環(huán)類藥物治療淋巴瘤專家共識》、《中國蒽環(huán)類藥物治療白血病專家共識》、《中國蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌專家共識》、《中國蒽環(huán)類藥物治療泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤專家共識》與《中國蒽環(huán)類藥物應(yīng)用心臟毒性處理專家共識》等。這些專家共識將陸續(xù)發(fā)表，本文是《中國蒽環(huán)類藥物特性專家共識》。

1 蒽環(huán)類藥物的發(fā)展歷程

蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素（anthracycline anti-cancer antibiotics）或稱蒽環(huán)糖苷類抗生素（anthracycline gly?coside antibiotics），于1950年由H.Brockmann所命名，指的是化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有7，8，9，10-四氫丁省醌-5.12（7，8，9，10-tetrahydrocenequinone-5，12）骨架的各類糖甙，四氫丁省醌部分即甙元（aglycone），又稱為蒽環(huán)酮（anthracyclinone）。蒽環(huán)類藥物，以阿霉素、表阿霉素和吡喃阿霉素為例，基本結(jié)構(gòu)為蒽環(huán)與一個氨基糖以糖苷鍵相連（圖1）［1］。

從化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，蒽環(huán)類藥物屬于抗腫瘤抗生素，是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)?？鼓[瘤抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)多種多樣，作用機制不盡相同，大部分為抑制脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）、核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）和蛋白質(zhì)合成。

蒽環(huán)類藥物包括：柔紅霉素（daunorubicin，DNR）、阿霉素（adriamycin，ADM）又稱多柔比星（doxorubicin）、表阿霉素（epirubicin，EPI）又稱表柔比星、吡喃阿霉素（4'-0-tetrahydropyranyladriamycin，THP）又稱吡柔比星（pyrarubicin）、米托蒽醌（mitoxantrone，MIT）和卡柔比星（carubicin）等。

圖1 蒽環(huán)類藥物［1］

1963年，DNR首先被合成，立即被應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤等的治療，至今仍發(fā)揮重要作用。1968年ADM問世，其具有同時抑制RNA與DNA合成作用，對RNA的抑制作用最強，抗瘤譜最廣，對各種生長周期的腫瘤細胞均有效。THP、EPI與ADM相比，其療效相當，心臟毒性更低，獲得廣泛應(yīng)用；脂質(zhì)體ADM的問世，使心臟毒性進一步降低，同時藥物具有了某些腫瘤靶向性的特點。

蒽環(huán)類藥物廣譜、有效且廣泛地用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體腫瘤，包括急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、胃癌及軟組織肉瘤等。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為脫發(fā)、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。

2 蒽環(huán)類藥物特性

2.1 作用機制

蒽環(huán)的母核蒽醌環(huán)通過非特異性插入雙鏈DNA的堿基對之間并與之平行，形成相對穩(wěn)定的蒽環(huán)-DNA復(fù)合物。蒽環(huán)類藥物的母核結(jié)構(gòu)通常由1個多環(huán)稠合的疏水平面和1個氨基糖組成，中間由糖苷鍵相連。在生理條件下，該類化合物帶有正電，與帶有負電的DNA具有高度親和性，有利于插入核酸與DNA結(jié)合。分子中的糖基增加了藥物水溶性和細胞穿透性，提高了藥效；分子中的醌結(jié)構(gòu)易于參與電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)并產(chǎn)生氧自由基。蒽環(huán)母核的長軸基本垂直于堿基對氫鍵方向，氨基糖部分的氨基則與DNA的磷酸基以離子鍵結(jié)合，這種嵌入作用使堿基對之間的距離發(fā)生變化，從而改變DNA的模板性質(zhì)。

蒽環(huán)類藥物的作用機制包括：嵌入DNA堿基對之間，干擾DNA轉(zhuǎn)錄、信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）合成；促使拓撲異構(gòu)酶Ⅱ裂解DNA，破壞其3級結(jié)構(gòu)；抑制DNA多聚酶Ⅰ，抑制DNA合成；產(chǎn)生氧自由基，破壞細胞膜功能，這與心臟毒性相關(guān)；主要由多藥耐藥基因（multidrug resistance gene 1，MDR1）介導(dǎo)耐藥，部分藥物之間有不完全交叉耐藥；抑制RNA合成所需濃度僅為抑制DNA合成濃度的1/10～1/6；增殖期細胞對阿霉素的敏感性比靜止期細胞約高出5倍。所以，作為細胞周期非特異性藥物，蒽環(huán)類藥物對于G1和S期細胞最為敏感。蒽環(huán)類藥物在低濃度時，細胞先呈指數(shù)殺傷；高濃度時，殺傷能力與藥物濃度呈正相關(guān)性。

蒽環(huán)類藥物嵌入DNA分子，非特異性插入相鄰堿基對之間，與核糖-磷酸骨架結(jié)合，導(dǎo)致DNA分子局部解螺旋，并可干擾拓撲異構(gòu)酶Ⅱ重新連接斷裂的DNA雙鏈，從而阻礙DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和RNA合成過程。與細胞膜結(jié)合，影響與磷脂酰肌醇激活偶聯(lián)的細胞運輸過程。細胞色素P-450還原酶（cyto?chrome P-450 reductase）使氧分子變?yōu)槌蹼x子和過氧化氫，進而使DNA單鏈斷裂。富含超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）或谷胱甘肽過氧化物酶的組織可免受超氧離子的損傷，但腫瘤組織和心臟一般較少含有SOD。另外，心肌組織也缺乏過氧化氫酶，不能分解過氧化氫，這也與蒽環(huán)類藥物的心臟毒性相關(guān)［2］。

2.2 臨床藥理學(xué)特點

蒽環(huán)類藥物主要在肝臟代謝，經(jīng)膽汁排泄。48 h內(nèi)<10%的給藥量由尿排出，4 d內(nèi)40%的給藥量由膽汁排出。對有肝轉(zhuǎn)移和肝功能受損的患者，在血漿中的濃度維持時間延長，腎功能正常與否對該藥物的藥代動力學(xué)特性影響較?。?］。

蒽環(huán)類藥物血漿半衰期為13～50 h不等，其中ADM的血漿半衰期為43 h，EPI體內(nèi)代謝和排泄較ADM快，平均血漿半衰期約為40 h，THP、阿克拉霉素（aclacinomycin，ACR）為13～14 h，主要由肝臟代謝，膽汁排泄，部分代謝物也有抗腫瘤活性。除去甲氧柔紅霉素（idarubicin，IDA）外，不能通過胃腸道吸收、不或不易透過血腦屏障。

2.3 藥物不良反應(yīng)及處理

蒽環(huán)類藥物的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為心臟毒性、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等，上述不良反應(yīng)均具有劑量依賴性。

2.3.1 心臟毒性 心臟毒性是蒽環(huán)類藥物最為嚴重的不良反應(yīng)，蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的主要機制為鐵介導(dǎo)的活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生及促進心肌的氧化應(yīng)激；蒽環(huán)類藥物螯合鐵離子后觸發(fā)氧自由基，尤其是羥自由基的生成，導(dǎo)致心肌細胞膜脂質(zhì)過氧化和心肌線粒體DNA的損傷。相對于其他細胞，蒽環(huán)類藥物具有親心肌特性，更易在心肌細胞停留，而心臟組織缺少過氧化氫酶，抗氧化活性較弱。另外，心肌細胞富含線粒體，也是產(chǎn)生ROS的根源；蒽環(huán)類藥物對于心磷脂的親和力較高，可進入線粒體，結(jié)合心磷脂從而抑制呼吸鏈，造成心臟損傷。臨床研究和實踐觀察均顯示蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性多數(shù)呈進展性和不可逆性，特別是初次使用蒽環(huán)類藥物就易造成心臟損傷。因此早期監(jiān)測和積極預(yù)防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性顯得尤為重要。

按照出現(xiàn)的時間進行分類，蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性可以分為急性、慢性和遲發(fā)性。急性心臟毒性在給藥后的幾小時或幾天內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心臟傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)病例表現(xiàn)為心包炎和急性左心衰。慢性心臟毒性在用藥后1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導(dǎo)致心衰。遲發(fā)性心臟毒性在用藥后數(shù)年發(fā)生，可表現(xiàn)為心衰、心肌病及心律失常等。多數(shù)患者在蒽環(huán)類藥物給藥后可較快地發(fā)生心肌損傷，且隨著時間的延長愈加明顯。在給予蒽環(huán)類藥物數(shù)年后，超過50%患者可發(fā)生左心室亞臨床超聲變化，如后負荷增加或收縮能力下降。蒽環(huán)類藥物的慢性和遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)。ADM的最大累積劑量為550 mg/m2，放射治療或合并用藥者<350～400 mg/m2；EPI為900～1 000 mg/m2，用過 ADM 者<800 mg/m2；THP 為950 mg/m2；DNR為550 mg/m2；MIT為160 mg/m2，用過ADM等藥物者<120 mg/m2。

2.3.2 骨髓抑制 骨髓抑制是蒽環(huán)類藥物常見的不良反應(yīng)，可通過給予重組人粒細胞集落刺激因子（re?combinant human granulocyte colony-stimulating fac?tor，rhG-CSF）、重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating factor，rhGM-CSF）、促血小 板 生成素（thrombopoietin，TPO）和成分輸血等治療來解決。患者中性粒細胞低于1.0×109/L時應(yīng)給予rhG-CSF，血小板數(shù)低于20×109/L時需靜脈輸注血小板，也可使用TPO等促進血小板恢復(fù)。在使用rhG-CSF、rhGMCSF時應(yīng)在化療結(jié)束后24～48 h開始使用，不在化療前或化療過程中使用。

2.3.3 消化道反應(yīng) 可通過給予止吐藥及腎上腺皮質(zhì)激素來防治嘔吐，常用藥物包括恩丹司瓊、格拉司瓊、阿瑞匹坦等。

2.3.4 膀胱局部反應(yīng) 膀胱癌患者接受蒽環(huán)類藥物膀胱灌注時，蒽環(huán)類藥物的膀胱黏膜滲透性較少，進入全身血液循環(huán)量少，因此不良反應(yīng)主要以膀胱局部表現(xiàn)為主；膀胱灌注所致化學(xué)性膀胱炎的嚴重程度與灌注劑量、頻率相關(guān)，少數(shù)患者可出現(xiàn)尿道狹窄或過敏反應(yīng)。

2.3.5 藥物外滲 蒽環(huán)類藥物靜脈或動脈輸注時藥物外滲或漏出可引起外周靜脈炎、局部組織潰瘍和壞死。蒽環(huán)類藥物制劑pH值低，通常具有較為強烈的刺激性。在藥物配置和使用中應(yīng)注意：1）必須通過靜脈或動脈給藥，也可以膀胱內(nèi)給藥；2）常用配置溶液為氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液或氯化鈉葡萄糖注射液。THP僅能用5%葡萄糖注射液或注射用水配置，以免pH值的原因影響效價或產(chǎn)生渾濁；且配置后溶液室溫下放置不得超過6 h；3）多數(shù)蒽環(huán)類藥物配制后的溶液于室溫正常光照下可保持穩(wěn)定48 h，強烈光照下可至少保持穩(wěn)定24 h，建議避光保存在2～8℃，并在24 h內(nèi)使用；4）即使配置后藥液也具有強烈刺激性，如在輸液過程中出現(xiàn)外滲或漏出血管，應(yīng)立即停止輸液、盡量回抽藥物，并應(yīng)用1%次氯酸鈉溶液處理局部，浸泡過夜最佳，然后用水沖洗。

2.3.6 脫發(fā) 蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的脫發(fā)屬于暫時性脫發(fā)。

專家組成員

顧問：

孫 燕 國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室

組長：

石遠凱 國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室

委員：

巴 一 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

馮繼鋒 江蘇省腫瘤醫(yī)院

呂 躍 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

許建萍 國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室

何小慧 國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室

張宇輝 國家心血管病中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外醫(yī)院

張 劍 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

張 健 國家心血管病中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外醫(yī)院

楊 林 國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室

周利群 北京大學(xué)第一醫(yī)院

胡夕春 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

侯 健 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院

蔡 林 北京大學(xué)第一醫(yī)院

執(zhí)筆人：

劉 鵬 國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室石遠凱 國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室學(xué)術(shù)秘書：

黃 昱 國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室

姜時雨 國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室

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