NT?proBNP 、血乳酸、肌鈣蛋白I及血漿胱抑素C等對(duì)體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后的影響

譚今 于濤 黃克力 劉科 楊倩

1四川省人民醫(yī)院心臟外科（成都 610072）；2浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院心臟外科（杭州 310058）

體外循環(huán)技術(shù)應(yīng)用于臨床后，多種從前的心臟禁區(qū)手術(shù)的開展成為了現(xiàn)實(shí)［1］，然而，在體外循環(huán)下開展心臟手術(shù)時(shí)，因手術(shù)創(chuàng)傷刺激，可能會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，使得患者交感神經(jīng)興奮，大量炎癥因子入血，進(jìn)而對(duì)各臟器和系統(tǒng)產(chǎn)生不可逆損傷，導(dǎo)致肺部感染、急性腎損傷、充血性心力衰竭、致死性心律失常等嚴(yán)重后果，甚至導(dǎo)致患者死亡［2］。目前，臨床上多以心功能指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)體外循環(huán)心臟手術(shù)患者的預(yù)后情況，但因特異性較差，預(yù)測(cè)效果并不明顯［3-4］。N端腦鈉肽（NT?proBNP）是一種由心肌細(xì)胞合成的多肽類物質(zhì)，其水平與心肌細(xì)胞的損傷存在一定關(guān)聯(lián)，既往研究認(rèn)為，NT?proBNP與體外循環(huán)心臟手術(shù)患者的預(yù)后存在一定聯(lián)系［5］；同樣，近年來(lái)，動(dòng)脈血乳酸水平與肌鈣蛋白I的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在評(píng)價(jià)心臟手術(shù)患者近期病死率方面的作用逐漸受到重視［6］，然而，DAMLAPINAR等［7］指出二者在體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)方面作用并不明顯；血漿胱抑素C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，其對(duì)于體外循環(huán)心臟手術(shù)患者的并發(fā)癥之一急性腎損傷有著較好的預(yù)測(cè)能力，但深入研究較少。故上述四項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)對(duì)于體外循環(huán)心臟手術(shù)患者的預(yù)測(cè)作用在學(xué)術(shù)界未達(dá)成共識(shí)，因此，筆者欲通過(guò)對(duì)比預(yù)后良好和預(yù)后不良體外循環(huán)心臟手術(shù)患者的一般資料以及臨床數(shù)據(jù)，分析NT?proBNP、血乳酸水平、肌鈣蛋白I及血漿胱抑素C多個(gè)血清學(xué)指標(biāo)在預(yù)測(cè)體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后方面的價(jià)值，為臨床上選取更為有效合理的血清學(xué)指標(biāo)提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2013年7月至2015年7月就診于我科行體外循環(huán)心臟手術(shù)患者127例，其中男71例，女56例，患者年齡30～70歲，平均54歲。本研究所有參與者均簽署有關(guān)知情同意書，并獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）年齡＞18歲；（2）患者臨床資料完備；（3）患者術(shù)前GFR處于正常水平；（4）患者NYHA為Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）伴感染、發(fā)熱（體溫 ＞38℃），發(fā)病前存在感染的癥狀和體征，住院期間存在感染者；（2）合并急性心衰、心源性休克及其他重要臟器疾?。唬?）既往行其他心臟外科手術(shù)。

1.3 儀器與方法所有患者均在手術(shù)前和手術(shù)后14 d清晨空腹采集肘靜脈血5 mL，抽血后2 h內(nèi)以3 000 r/min離心10 min（離心半徑5 cm），分離血清后保存在-40℃冰箱中。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)NT?proBNP、血乳酸、肌鈣蛋白I及血漿胱抑素C水平，并計(jì)算手術(shù)前后各指標(biāo)差值，試劑盒購(gòu)自美國(guó)MARKET INC公司，嚴(yán)格按說(shuō)明書操作。所有標(biāo)本均使用雙孔測(cè)定，使用AUTHOS 2010型酶標(biāo)儀器、24200型全自動(dòng)酶標(biāo)洗板機(jī)、9SHA?B型恒溫水浴振蕩器、微移液器。所有樣本的檢測(cè)均在同一批次完成。

所有患者于手術(shù)前根據(jù)誘發(fā)心力衰竭癥狀的活動(dòng)程度確定患者的心功能NYHA分級(jí)，并于手術(shù)后14 d采用HITACHI公司HI VISION 900型多功能彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.5～4 MHz?；颊呷∑脚P位或左側(cè)臥位，常規(guī)各個(gè)切面掃描檢查，將探頭置于心尖處，雙平面法測(cè)量左室射m分?jǐn)?shù)（LVEF），取心尖四腔切面和兩腔切面，獲取舒張?jiān)缙诜逯盗魉伲‥峰）和舒張晚期峰值流速（A峰），并計(jì)算E/A。

1.4 隨訪對(duì)所有參與研究的127例患者進(jìn)行為期2年的隨訪，首次隨訪為手術(shù)結(jié)束后3個(gè)月后，之后每隔3個(gè)月電話隨訪一次。終點(diǎn)事件為：患者自入選時(shí)間起于隨訪期間發(fā)生不良預(yù)后事件，不良預(yù)后包括：患者肺部感染、充血性心力衰竭、致死性心律失常、術(shù)后大出血、腦梗死、急性應(yīng)激性潰瘍和急性腎衰竭。原始資料參照患者病例，并將末次隨訪記錄作為隨訪結(jié)果，記錄患者發(fā)生不良預(yù)后的人數(shù)、醫(yī)生診斷報(bào)告及失訪人數(shù)等。刪失定義為：研究患者失訪、拒絕訪問(wèn)、中途退出、死于其他與研究無(wú)關(guān)的原因。

1.5 隨訪后分組及數(shù)據(jù)整理在隨訪期間發(fā)生不良預(yù)后的患者定義為不良預(yù)后組，病情無(wú)惡化者定義為預(yù)后良好組。隨訪結(jié)束后，分析兩組的基線資料、ΔNT?proBNP、Δ血乳酸、Δ肌鈣蛋白I及Δ血漿胱抑素C水平、LVEF及E/A。基線資料包括發(fā)病年齡、BMI；疾病轉(zhuǎn)歸分為預(yù)后良好與預(yù)后不良。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，發(fā)病年齡及血乳酸水平等計(jì)量資料的結(jié)果均用平均值標(biāo)準(zhǔn)差表示。通過(guò)K?M法進(jìn)行生存分析，計(jì)算不良預(yù)后率并繪制生存曲線；單因素分析可能影響患者預(yù)后的因素；建立多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)一步對(duì)可能產(chǎn)生顯著影響的因素進(jìn)行分析，以探索各變量對(duì)患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)的影響；運(yùn)用ROC曲線分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，計(jì)算曲線下面積，以評(píng)價(jià)其對(duì)體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況127例患者中男患者多于女患者，NYHAⅢ級(jí)患者多于Ⅳ級(jí)患者；從檢測(cè)指標(biāo)來(lái)看，患者血漿胱抑素C水平位于參考值范圍內(nèi)的人數(shù)最多，為70.08%；而肌鈣蛋白I水平位于參考值內(nèi)的患者人數(shù)最少。患者BMI處于正常范圍的人數(shù)較多，入院時(shí)患有基礎(chǔ)疾病的患者人數(shù)較少，共占29.14%，其中糖尿病患者人數(shù)多于高血壓患者人數(shù)，占19.69%，見(jiàn)表1。

表1 患者術(shù)前一般情況Tab.1 The general clinical data of the patients before operation

2.2 隨訪結(jié)果及體外循環(huán)心臟手術(shù)患者不良預(yù)后率的生存曲線分析隨訪結(jié)束后其結(jié)果顯示：127例患者中，失訪11例，預(yù)后良好患者82例（定義為預(yù)后良好組），預(yù)后不良患者34例（定義為預(yù)后不良組），其中死亡人數(shù)為2例，患者肺部感染4例、充血性心力衰竭2例、致死性心律失常4例、術(shù)后大出血5例、腦梗死5例、急性應(yīng)激性潰瘍6例和急性腎衰竭6例。Kaplan?Meier生存曲線顯示，患者不良預(yù)后率為29.31%（圖1）。

2.3 影響體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后情況的單因素分析將可能影響患者預(yù)后的因素逐個(gè)納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示：基線資料中，發(fā)病年齡、基礎(chǔ)疾病、BMI對(duì)疾病預(yù)后的影響不明顯；Δ血乳酸水平及E/A對(duì)疾病預(yù)后影響不明顯；ΔNT?proBNP（P=0.038）、Δ血漿胱抑素C（P=0.032）、Δ肌鈣蛋白I水平（P=0.032）、NYHAⅣ級(jí)（P=0.018）、NYHAⅢ級(jí)（P=0.047）以及LVEF（P=0.017）均能影響患者預(yù)后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

2.4 影響體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)情況的多因素Cox比例回歸分析進(jìn)一步分析上述因素對(duì)體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后的影響程度，多因素Cox回歸結(jié)果顯示：患者LVEF（P=0.045）、Δ肌鈣蛋白Ⅰ（P=0.028）及Δ血漿胱抑素C水平（P=0.037）對(duì)預(yù)后有影響，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；NYHA分級(jí)對(duì)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)無(wú)影響（P＞0.05）；而ΔNT?proBNP對(duì)患者預(yù)后有影響（P=0.019），且其影響程度高于Δ肌鈣蛋白I、Δ血漿胱抑素C水平及LVEF（RR=1.598），見(jiàn)表3。

2.5 ΔNT?proBNP、Δ血漿胱抑素C及Δ肌鈣蛋白Ⅰ水平對(duì)體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)情況預(yù)測(cè)能力的ROC曲線分析運(yùn)用ROC曲線進(jìn)一步分析ΔNT?proBNP、Δ血漿胱抑素C及Δ肌鈣蛋白Ⅰ水平對(duì)體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力，其結(jié)果顯示：Δ血漿胱抑素C水平在ROC曲線下的AUC為0.814，最佳診斷點(diǎn)為102.69，其預(yù)測(cè)的敏感性和特異性分別為76.10%、65.27%；Δ肌鈣蛋白Ⅰ水平在ROC曲線下的AUC為0.558，最佳診斷點(diǎn)25.67，其預(yù)測(cè)的敏感性和特異性分別為57.82%、55.27%；ΔNT?proBNP在ROC曲線下的AUC為0.831，最佳診斷點(diǎn)為418.62，其預(yù)測(cè)的敏感性和特異性分別66.87%、72.44%。ΔNT?proBNP與LVEF聯(lián)合診斷的ROC曲線下的AUC為0.842，其預(yù)測(cè)的敏感性和特異性分別為75.3%，76.2%；二者聯(lián)合診斷的曲線下面積高于ΔNT?proBNP（圖2）。

3 討論

近年來(lái)，NT?proBNP指標(biāo)逐步應(yīng)用于臨床作為評(píng)價(jià)心肌細(xì)胞的損傷的一項(xiàng)指標(biāo)，同體外循環(huán)心臟手術(shù)患者的預(yù)后存在一定聯(lián)系［8-9］；而血漿胱抑素C最為一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，其水平對(duì)于外循環(huán)心臟手術(shù)患者并發(fā)急性腎損傷有著較好的預(yù)測(cè)能力［10?11］；傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，動(dòng)脈血乳酸水平與肌鈣蛋白I水平同樣能夠評(píng)價(jià)心臟手術(shù)患者的近期病死率［12］，然而，關(guān)于NT?proBNP、血乳酸水

平、肌鈣蛋白I及血漿胱抑素C在預(yù)測(cè)體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸的對(duì)比研究方面，既往研究未深入，且尚未達(dá)成共識(shí)。本研究欲通過(guò)對(duì)比NT?proBNP、血乳酸水平、肌鈣蛋白I及血漿胱抑素C水平對(duì)于體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后的影響，以對(duì)比四者對(duì)于患者預(yù)后的臨床價(jià)值。

表2 體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)影響因素的單因素分析Tab.2 Single factor analysis of the prognosis of patients of cardiac surgery with cardiopulmonary bypass

表3 體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后影響因素的Cox比例回歸分析Tab.3 Cox′s proportional hazard regression model analysis of the prognosis of patients of cardiac surgery with cardiopulmonary bypass

圖2 Δ NT?proBNP、Δ血漿胱抑素C及Δ肌鈣蛋白I水平以及Δ NT?proBNP和LVEF聯(lián)合診斷預(yù)測(cè)體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線分析Fig.2 The ROC curves of Δ NT?proBNP，Δ Plasma cystatin C，Δ TNI and LVEF in predicting prognosis of patients of cardiac surgery with cardiopulmonary bypass

臨床上，患者心功能與心臟彩超指標(biāo)LVEF及E/A與體外循環(huán)心臟手術(shù)患者的變化存在一定的聯(lián)系，故其在評(píng)價(jià)體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后方面具有一定臨床意義。有資料顯示，發(fā)病年齡及BMI同樣對(duì)于體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)存在一定影響，故一并納入研究。本研究選取可能影響體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的因素，分別對(duì)其進(jìn)行單因素分析，初步篩選出可能存在顯著影響的因素。結(jié)果提示ΔNT?proBNP、Δ血漿胱抑素C、Δ肌鈣蛋白I水平、NYHA分級(jí)以及LVEF與體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后可能存在某種關(guān)聯(lián)。

為求進(jìn)一步探索以上單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素與體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，并分析其產(chǎn)生影響的程度，本次研究同時(shí)采用多因素Cox回歸，并納入了患者ΔNT?proBNP、Δ血漿胱抑素C、Δ肌鈣蛋白I水平、NYHA分級(jí)以及LVEF等因素。分析結(jié)果顯示：患者ΔNT?proB?NP、Δ肌鈣蛋白I、Δ血漿胱抑素C水平及LVEF能夠影響患者預(yù)后，而NYHA分級(jí)對(duì)于患者預(yù)后無(wú)影響，提示上述四者與患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)情況極可能存在聯(lián)系；對(duì)比四者對(duì)預(yù)后影響的能像程度，患者ΔNT?proBNP水平較其他三者影響程度高，提示Δ NT?proBNP水平可作為評(píng)價(jià)患者預(yù)后情況的評(píng)估指標(biāo)，仍需要進(jìn)一步分析。

采用ROC曲線分析患者ΔNT?proBNP、Δ血漿胱抑素C及Δ肌鈣蛋白I水平對(duì)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力，結(jié)果顯示：ΔNT?proBNP水平的AUC為0.831，且其預(yù)測(cè)的敏感性和特異性分別為66.87%、72.44%，ΔNT?proBNP與LVEF聯(lián)合診斷的ROC曲線下的AUC為0.842，其預(yù)測(cè)的敏感性和特異性分別為75.3%、76.2%，提示ΔNT?proBNP與LVEF聯(lián)合診斷對(duì)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)有較好的預(yù)測(cè)能力，有望作為臨床工作中預(yù)測(cè)體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。

同時(shí)，本研究尚存在不足，研究對(duì)象人數(shù)較少，納入影響體外循環(huán)心臟手術(shù)患者預(yù)后情況的因素較少。綜上所述，NT?proBNP水平與LVEF聯(lián)合診斷對(duì)比血乳酸水平、肌鈣蛋白I及血漿胱抑素C有望作為體外循環(huán)心臟手術(shù)患者的常規(guī)評(píng)估指標(biāo)，以幫助臨床醫(yī)生對(duì)可能發(fā)生預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的患者盡早采取治療手段，盡量減少并發(fā)癥的發(fā)生，并降低患者死亡率。

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