右美托咪定聯(lián)合利多卡因靜脈輸注對(duì)全麻下子宮切除患者炎性因子的影響

董金春 王勝斌 徐四七 張野

1安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科（合肥230601）；2安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院麻醉科（安徽安慶246003）

手術(shù)創(chuàng)傷反應(yīng)激活炎性細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)。研究顯示腹部手術(shù)靜脈輸注利多卡因可能抑制手術(shù)的炎性反應(yīng)［1］。右美托咪定具有鎮(zhèn)痛、抗焦慮和抗交感神經(jīng)作用，但近來(lái)研究［2-3］發(fā)現(xiàn)靜脈輸注右美托咪定發(fā)揮抗炎作用。而關(guān)于右美托咪定聯(lián)合利多卡因靜脈輸注對(duì)經(jīng)腹全子宮切除術(shù)患者炎性因子的影響，尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本研究擬探討右美托咪定、利多卡因和右美托咪定聯(lián)合利多卡因靜脈輸注對(duì)經(jīng)腹全子宮切除患者術(shù)后炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，并與患者及家屬簽署知情同意書(shū)。選擇本院2014年10月至2016年2月因子宮肌瘤或子宮腺肌癥擇期在氣管內(nèi)插管全麻下行經(jīng)腹全子宮切除術(shù)患者納入本研究，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，年齡35～68歲，體重50～68 kg。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)局麻藥利多卡因有過(guò)敏史，術(shù)前心動(dòng)過(guò)緩、嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、術(shù)前使用阿片類藥物或抗精神病用藥史，另外手術(shù)過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩（心率＜40次/min）或低血壓（平均動(dòng)脈壓 ＜60 mmHg）。按照計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為4組（n＝25）：LIDO組、DEX組、DEX+LIDO組和CON組（對(duì)照組）。

1.2 研究方法所有患者術(shù)前均禁食6 h，禁飲2 h，術(shù)前30 min肌肉注射苯巴比妥鈉0.1 g，所有手術(shù)患者均由同一治療組醫(yī)生完成手術(shù)。在病房開(kāi)放靜脈后進(jìn)入手術(shù)室，入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測(cè)無(wú)創(chuàng)動(dòng)脈血壓（NIBP）、心率（HR）、心電圖（ECG）、外周脈搏氧飽和度（SPO2）以及腦電雙頻指數(shù)（BIS）。麻醉方法：LIDO組，麻醉誘導(dǎo)前10 min給予2%利多卡因（負(fù)荷劑量1.5 mg/kg，用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中）和20 mL生理鹽水分別同時(shí)泵注，隨后持續(xù)輸注利多卡因［維持劑量1.5 mg/（kg·h）用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中］和20 mL生理鹽水分別同時(shí)以20 mL/h速度泵注直至手術(shù)關(guān)腹時(shí)停止輸注。DEX組，麻醉誘導(dǎo)前10 min給予右美托咪定（負(fù)荷劑量0.5 μg/kg，用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中）和20 mL生理鹽水分別同時(shí)泵注，隨后持續(xù)輸注右美托咪定［維持劑量0.4 μg/（kg·h）用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中］和20 mL生理鹽水分別同時(shí)以20 mL/h速度泵注直至手術(shù)關(guān)腹時(shí)停止輸注。DEX+LIDO組，麻醉誘導(dǎo)前10 min分別給予2%利多卡因（負(fù)荷劑量1.5 mg/kg，用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中）和右美托咪定（負(fù)荷劑量0.5 μg/kg，用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中）泵注，隨后分別持續(xù)輸注利多卡因［維持劑量1.5 mg/（kg·h）用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中］和右美托咪定［維持劑量0.4 μg/（kg·h）用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中］同時(shí)以20 mL/h速度泵注直至手術(shù)關(guān)腹時(shí)停止輸注。CON組，給予相同容量的生理鹽水。所有患者在麻醉誘導(dǎo)前3～5 min經(jīng)面罩吸入純氧（8～10 L/min），麻醉誘導(dǎo)采用丙泊酚和瑞芬太尼的靶控輸注技術(shù)（TCI）（雙通道TCI?Ⅲ型，廣西威利方舟科技有限公司，MINTO），丙泊酚初始血漿靶濃度設(shè)定為3.0 μg/mL，3min后靶控輸注瑞芬太尼，血漿濃度設(shè)定為5 ng/mL，患者意識(shí)消失后（BIS在60以下）給予維庫(kù)溴銨0.1 mg/kg，肌松完善后行氣管內(nèi)插管，氣管導(dǎo)管內(nèi)徑6.5 mm，距門(mén)齒22 cm，插管成功后連接Fabis麻醉機(jī)行機(jī)械通氣，維持氧流量1 L/min，潮氣量 10 mL/kg，呼吸頻率 12 次/min，I∶E＝1∶2，呼吸頻率根據(jù)呼氣末二氧化碳分壓（PetCO235～40 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa）進(jìn)行調(diào)節(jié)，術(shù)中調(diào)節(jié)丙泊酚血漿靶控濃度（2.0～3.0 μg/mL）使BIS維持45～60之間，調(diào)節(jié)瑞芬太尼血漿靶控濃度（3～5 ng/mL）維持心率和平均動(dòng)脈壓在基礎(chǔ)值的20%左右以內(nèi)，MAP＜60 mmHg時(shí)給予麻黃堿處理，HR＜50次/min時(shí)給予阿托品處理。術(shù)中輸注乳酸林格液8 mL/（kg·h）維持補(bǔ)液，手術(shù)結(jié)束前30 min靜脈給予地佐辛0.1 mg/kg，昂丹司瓊0.1 mg/kg，關(guān)腹結(jié)束時(shí)靜脈接患者自控鎮(zhèn)痛泵（芬太尼15 μg/kg+格拉司瓊6 mg，共100 mL），手術(shù)縫皮結(jié)束時(shí)停止輸注丙泊酚和瑞芬太尼。待患者自主呼吸恢復(fù)（呼吸頻率＞12次/min，潮氣量＞6 mL/kg）并符合拔除氣管導(dǎo)管標(biāo)準(zhǔn)（患者可依指令睜眼、握拳及抬頭5 s以上），拔除氣管導(dǎo)管后護(hù)送麻醉恢復(fù)室（PACU），并記錄手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、清醒時(shí)間和拔管時(shí)間。

1.3 觀察指標(biāo)分別在給藥前（T1）、手術(shù)結(jié)束時(shí)（T2）、手術(shù)后2 h（T3）和術(shù)后24 h（T4）時(shí)間點(diǎn)采集靜脈血液樣本5 mL分裝于血標(biāo)本采集管，立即送檢驗(yàn)科，并高速離心10 min，取上清液分裝，保存于-70℃冰箱，待以后分別測(cè)定血清中TNF?α和IL?6水平。記錄手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、清醒時(shí)間和拔管時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般資料本研究四組患者術(shù)中均未發(fā)生明顯的心動(dòng)過(guò)緩（HR＜40次/min）或MAP＜60 mmHg。四組患者年齡、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)、麻醉時(shí)間和手術(shù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與CON組比較，DEX組和DEX+LIDO組蘇醒時(shí)間和拔管時(shí)間明顯延長(zhǎng)（P＜0.05），而LIDO組無(wú)明顯影響，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與LI?DO組比較，DEX組和DEX+LIDO組蘇醒時(shí)間和拔管時(shí)間亦明顯延長(zhǎng)（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 四組患者的一般臨床資料Tab.1 Demographic baseline characteristics of the study group patients（n＝25）±s

表1 四組患者的一般臨床資料Tab.1 Demographic baseline characteristics of the study group patients（n＝25）±s

注：與CON組比較，*P＜0.05；與LIDO組比較，#P＜0.05

一般資料CON組LIDO組DEX組DEX+LIDO組年齡45.5±7.2 46.8±8.1 48.8±9.2 47.4±8.2身高（cm）154.9±3.7 155.8±3.9 155.1±5.1 156.5±6.2體重（kg）58.1±6.3 58.5±6.1 57.9±5.8 58.6±6.6體質(zhì)指數(shù)（kg/m2）25.5±2.9 24.6±2.8 25.4±3.3 24.9±2.9一般資料CON組LIDO組DEX組DEX+LIDO組麻醉時(shí)間（min）124.8±13.4 119.8±12.4 121.3±12.2 118.2±12.6手術(shù)時(shí)間（min）87.6±10.3 88.8±11.3 85.2±10.9 86.3±9.9蘇醒時(shí)間（min）7.1±0.4 7.5±0.5 9.1±0.7*#9.8±1.2*#拔管時(shí)間（min）8.1±0.6 8.5±0.8 11.0±1.3*#11.7±1.6*#

2.2 四組患者不同時(shí)點(diǎn)血清中TNF?α水平的比較四組患者血清中TNF?α水平在T1時(shí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。四組血清中TNF?α水平在T2、T3和T4時(shí)明顯升高，具有可比性。與CON組比較，DEX組和DEX+LIDO組在T2、T3和T4時(shí)血清中TNF?α水平明顯降低（P＜0.05），而LIDO組在T2、T3和 T4時(shí)血清中TNF?α水平降低，但兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與LIDO組比較，DEX+LIDO組在T2、T3和T4時(shí)血清中TNF?α水平明顯降低（P＜0.05），而DEX組在T3和T4時(shí)血清中TNF?α水平明顯降低（P＜0.05），與DEX組比較，DEX+LIDO組在T2、T3和T4時(shí)血清中TNF?α水平明顯降低（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 四組患者不同時(shí)點(diǎn)血清中IL?6水平的比較四組患者血清中IL?6水平在T1時(shí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。四組血清中IL?6水平在T2、T3和T4時(shí)明顯升高，具有可比性。與CON組比較，DEX組和DEX+LIDO組在T2、T3和T4時(shí)血清中IL?6水平明顯降低（P＜0.05），而LIDO組在T2、T3和T4時(shí)血清中IL?6水平降低，但兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與LIDO組比較，DEX組和DEX+LIDO組在T2、T3和T4時(shí)血清中IL?6水平明顯降低（P＜0.05），與DEX組比較，DEX+LIDO組在 T2、T3和 T4時(shí)血清中 IL?6水平明顯降低（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表2 四組患者不同時(shí)點(diǎn)血清中TNF?α（ng/L）水平Tab.2 Plasma TNF?α concentrations in the four groups at different time poin（tn＝25）±s

表2 四組患者不同時(shí)點(diǎn)血清中TNF?α（ng/L）水平Tab.2 Plasma TNF?α concentrations in the four groups at different time poin（tn＝25）±s

注：與CON比較，*P＜0.05；與LIDO組比較，#P＜0.05；與DEX組比較，△P＜0.05

組別CON組LIDO組DEX組DEX+LIDO組T1T2T3T4 4.4±0.5 4.5±0.3 4.6±0.2 4.5±0.4 10.4±1.3 9.9±0.9 9.3±0.8*8.3±0.5*#△18.2±1.9 16.9±2.5 14.9±1.9*#13.4±1.3*#△16.5±1.7 15.5±1.5 13.7±1.4*#12.2±1.4*#△

3 討論

手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)涉及代謝、炎癥和免疫反應(yīng)。致炎細(xì)胞因子和化學(xué)因子吸引白細(xì)胞到炎癥部位并募集中性粒細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的吞噬作用。由于免疫學(xué)和炎癥反應(yīng)增加細(xì)胞因子的分泌干擾了正常致炎和抗炎細(xì)胞因子的平衡，這種細(xì)胞因子的失衡導(dǎo)致患者并發(fā)癥和死亡率的增加［4］。

表3 四組患者不同時(shí)點(diǎn)血清中IL?6（ng/L）水平Tab.3 Plasma IL?6 concentrations in the four groups at different time point（n＝25） x ± s

右美托咪定是一種選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，選擇性與突觸前α2腎上腺素能受體結(jié)合，導(dǎo)致突觸后腎上腺素能活性的降低［5］。研究［6］顯示右美托咪定也降低大鼠缺血/再灌注損傷的氧自由基水平。研究［7］發(fā)現(xiàn)，右美托咪定作為全麻的輔助用藥，明顯減少術(shù)后和術(shù)后1 d血漿中IL?6、IL?8、TNF?α并明顯增加術(shù)后1 d IL?10的水平。LI等［8］研究結(jié)果表明，靜脈輸注右美托咪定降低術(shù)后6 h和24 h血漿中IL?1和IL?6的水平。也有研究認(rèn)為右美托咪定刺激神經(jīng)元的微環(huán)境和改變致炎細(xì)胞因子的類型，降低炎性細(xì)胞因子的表達(dá)［9］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注右美托咪定，患者血清中IL?6和TNF?α在T2、T3和T4時(shí)水平較低，表明靜脈輸注右美托咪定抑制手術(shù)創(chuàng)傷引起的炎性反應(yīng)。

體內(nèi)和體外研究顯示利多卡因通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞的激活降低了細(xì)胞因子的釋放，亦通過(guò)調(diào)節(jié)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)而保護(hù)重要器官的缺血/再灌注損傷。利多卡因作為一種細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，抑制多形核粒細(xì)胞粘附內(nèi)皮細(xì)胞、多形核粒細(xì)胞功能、抑制組胺釋放而降低微血管的通透性。WANG等［10］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注利多卡因可發(fā)揮對(duì)敗血癥大鼠的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與利多卡因抑制高遷移率族蛋白B1（HMGB1）的釋放和HMGB1 mRNA的表達(dá)、抑制NF?κB的激活相關(guān)。KUO等［11］研究結(jié)果顯示，圍術(shù)期靜脈輸注利多卡因明顯減輕術(shù)后疼痛、減少術(shù)中地氟烷和術(shù)后嗎啡的用量、加快術(shù)后腸道功能的恢復(fù)并減少I(mǎi)L?6、IL?8和IL?1RA的產(chǎn)生。其機(jī)制可能與靜脈輸注利多卡因的鎮(zhèn)痛和抗炎作用相關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，LIDO組在 T2、T3和 T4時(shí)血清中 IL?6 和TNF?α水平降低，但兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究中利多卡因輸注劑量、輸注時(shí)間、手術(shù)類型以及手術(shù)持續(xù)時(shí)間相關(guān)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，與LIDO組比較，DEX組在T2、T3和T4時(shí)血清中IL?6和T3、T4時(shí)TNF?α水平明顯降低，說(shuō)明靜脈輸注右美托咪定比利多卡因能更好的抑制炎性因子的釋放。與CON組、LIDO組和DEX組比較，DEX+LI?DO組在T2、T3和T4時(shí)血清中IL?6和TNF?α水平最低，表明右美托咪定聯(lián)合利多卡因靜脈輸注比單獨(dú)輸注右美托咪定或利多卡因能更好的抑制手術(shù)創(chuàng)傷引起的炎性反應(yīng)。盡管研究中DEX組和DEX+LIDO組術(shù)中心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率相對(duì)增加，但術(shù)中均未進(jìn)行特殊處理。同時(shí)本研究也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩或低血壓/高血壓發(fā)生，這可能與筆者選擇的右美托咪定的負(fù)荷劑量、維持劑量以及輸注速度相關(guān)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，DEX組和DEX+LIDO組蘇醒時(shí)間和拔管時(shí)間均延長(zhǎng)，提示靜脈輸注右美托咪定或右美托咪定聯(lián)合利多卡因可能引起患者蘇醒延遲。

本研究的新穎之處是探討右美托咪定聯(lián)合利多卡因靜脈輸注對(duì)經(jīng)腹全子宮切除患者術(shù)后炎性因子（IL?6和 TNF?α）的影響。另外，本研究尚存在一些不足和局限性:（1）樣本量較??；（2）只觀察部分炎性反應(yīng)指標(biāo)（IL?6和TNF?α），觀察指標(biāo)較少；（3）只觀察術(shù)后2 h和24 h的指標(biāo)，沒(méi)有反映炎性指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化；（4）右美托咪定聯(lián)合利多卡因輸注產(chǎn)生的抑制炎性反應(yīng)需做進(jìn)一步相關(guān)分子機(jī)制的研究。

綜上所述，右美托咪定聯(lián)合利多卡因靜脈輸注可抑制手術(shù)創(chuàng)傷引起的炎性反應(yīng)，但可能導(dǎo)致患者蘇醒延遲。

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