阿帕替尼聯(lián)合二線化療方案在晚期甲胎蛋白陽性胃癌中的臨床療效觀察

匡菁 楊家梅

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科（鄭州 450000）

全球胃癌發(fā)病率占惡性腫瘤第5位，總病死率居腫瘤死因的第3位，在我國，發(fā)病率及病死率均高居惡性腫瘤第3位［1］。我國胃癌發(fā)病率占全球42%。近年來，AFP陽性胃癌因其惡性程度高、預(yù)后差、易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移而被人們所關(guān)注［2?4］。BOURREILLE 等［5］1970年首次指出AFP陽性胃癌可能具有不同于一般胃癌的臨床意義，隨后關(guān)于AFP陽性胃癌的報道及研究逐漸增多。然而目前對于此種類型胃癌仍缺乏充分認(rèn)識，對于胃癌的治療，未將此單獨類型進行研究，其化療方案與AFP陽性胃癌無明顯差異［6］。胃癌的化療獲益已達(dá)到一定極限，靶向治療的開發(fā)尤為重要［7?8］，阿帕替尼作為新一代靶向藥物，在抗腫瘤血管方面作用顯著，從而在各種晚期腫瘤中的應(yīng)用及研究越來越多。本研究旨在對比阿帕替尼聯(lián)合胃癌二線化療方案在AFP陽性及陰性胃癌中的臨床療效的差異，從而為AFP陽性胃癌臨床化療方案的選擇提供一定的指導(dǎo)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料搜集鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院2015年1月至2017年6月收治晚期胃癌患者78例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織病理學(xué)明確診斷為胃癌，經(jīng)影像學(xué)等輔助檢查確定為晚期胃癌患者（根據(jù)AJCC第7版TNM分期）；（2）接受過一線化療方案后病情評價為進展的患者；（3）初診時檢測血清AFP水平（AFP水平陽性標(biāo)準(zhǔn)：血清學(xué)測AFP≥10 ng/mL）;（4）排除原發(fā)性肝癌、各種類型肝臟炎性疾病及肝硬化等其他可能產(chǎn)生AFP的疾病；（5）腫瘤原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶均可測量，KPS評分≥70分，患者骨髓功能、心臟功能、肝、腎功能基本處于正常范圍。經(jīng)鄭大二附院倫理委員會審查，患者及家屬簽署知情同意書。入組患者共78例，其中，AFP陽性（AFPGC）組16例，AFP陰性（NAFPGC）組62例。

1.2 用藥劑量及方法治療方案：阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司國藥準(zhǔn)字H20140103）每天500 mg持續(xù)口服，多西他賽（江蘇天禾制藥有限公司國藥準(zhǔn)字H20103540）75～100 mg/m2靜脈滴注d1，21 d為1個周期，或伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司國藥準(zhǔn)字H20040711）250～350 mg/m2靜脈滴注d1，21 d為1個周期；所有患者靜脈滴注化療藥物期間，常規(guī)進行止吐治療，根據(jù)患者的肝功能及消化道反應(yīng)情況進行保肝及保護胃黏膜等治療，化療前、后均復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能。每化療2個周期行全面復(fù)查。如綜合評價病情為化療有效或病情穩(wěn)定，最多進行4周期化療，若治療有效之后可口服阿帕替尼維持治療。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RE?CIST 1.1）分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD），有效率（ORR）=CR+PR，比例為臨床控制率（DCR）=CR+PR+SD。

1.3.2 遠(yuǎn)期療效總生存期（OS）指從診治開始至患者死亡，或者至末次隨訪時間，末次隨訪日期為2017年10月。

1.3.3 不良反應(yīng)依據(jù)患者消化道反應(yīng)的不同程度、其血常規(guī)、肝功能、腎功能、監(jiān)測的血壓等結(jié)果，根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗癌藥物常見毒副反應(yīng)的判定標(biāo)準(zhǔn)來評定治療過程中的不良反應(yīng)，分為0～Ⅳ度。1.4 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，用Kaplan?Meier生存曲線（KM生存曲線）比較組間無進展生存期和總生存期的差異；定性資料使用χ2檢驗。所有檢驗方法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料綜合分析研究對象的基本資料中多種因素，其他腫瘤標(biāo)志物、年齡、性別、二線用藥方案、腫瘤分期，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。見表1。

表1 一般資料Tab.1 Basic clinicl data of patients with advanced gastric cancer 例

2.2 近期療效AFP陽性組化療有效率（ORR）、臨床控制率（DCR）較AFP陰性組高，AFP陽性組2、4周期DCR分別為85.7%、81.8%，AFP陰性組2、4周期DCR分別為54.5%、45.7%，兩組2、4周期差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P值分別為0.044、0.037）。見表2。

表2 近期臨床療效Tab.2 Short?term clinicl effect 例

2.3 遠(yuǎn)期療效AFP陽性組平均生存率為5.5個月，AFP陰性組為6.0個月，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.747）。生存曲線見圖1。

圖1 生存曲線Fig.1 Survival curve

2.4 不良反應(yīng)研究對象主要出現(xiàn)的不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)（包括惡心嘔吐、便秘、腹瀉），其中骨髓抑制AFP陽性組、AFP陰性組各占68.7%（11例）、64.5%（40例），分別2例、8例發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，給予調(diào)整化療藥物劑量后化療耐受性良好。消化道反應(yīng)AFP陽性組、AFP陰性組各占75%、77.4%，均為Ⅰ～Ⅱ度消化道反應(yīng)，治療后可好轉(zhuǎn)；無不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡病例，2例因嚴(yán)重不良反應(yīng)要求終止治療，觀察到血壓升高患者1例，AFP陽性組與陰性組化療不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（兩組骨髓抑制P=0.757，消化道反應(yīng)P=0.838）。

3 討論

甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）是一種胚胎特異的甲種球蛋白，常產(chǎn)自于胎兒的卵黃囊或肝臟，在原發(fā)性肝癌的診斷以及預(yù)后中有著重要作用［9］?，F(xiàn)大量研究表明AFP在其他惡性腫瘤，尤其是胃癌中有著特殊意義，AFP陽性者有不同的臨床行為，常出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤、肝臟轉(zhuǎn)移，臨床預(yù)后明顯差［10］。胃癌患者中AFP的產(chǎn)生可能與多種因素相關(guān)：（1）胃癌肝臟轉(zhuǎn)移灶刺激周圍肝細(xì)胞增生；（2）由于胃與肝同源于原始前腸，部分胃癌細(xì)胞分化發(fā)生錯誤，導(dǎo)致向原始細(xì)胞結(jié)構(gòu)分化，從而產(chǎn)生AFP能力恢復(fù)。研究［11］表明血清AFP升高的胃癌與其病理組織的AFP免疫組織化學(xué)染色陽性率具有高度的一致性，故臨床上認(rèn)為排除原發(fā)性肝癌、原始細(xì)胞腫瘤等研究明確并常見的可能引起AFP升高的病因，胃癌患者血清AFP升高（常規(guī)意義上≥10 ng/L）即可稱為AFP陽性胃癌，但血清AFP水平不能作為該病診斷指標(biāo)，而是在判定腫瘤的復(fù)發(fā)、了解病情的預(yù)后等方面提供一定的提示作用。AFP作為一種蛋白，在腫瘤活動中具有多效性，包括參與促進腫瘤細(xì)胞的生長、調(diào)控腫瘤的轉(zhuǎn)移等腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)［12］。LEW等［13］發(fā)現(xiàn)，血清AFP陽性患者易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，且5年生存率差，中位生存時間短，多因素生存分析提示血清AFP水平是影響生存期的獨立危險因素。

彌海寧等［14］研究發(fā)現(xiàn)，在AFPGC組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）的表達(dá)率高達(dá)90.5%（19/21），在 NAFPGC組織中僅為 67.2%（162/241），兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并顯示VEGF與AFP的表達(dá)具有高度明顯的相關(guān)性。在建立的裸鼠AFPGC移植瘤模型中，給予AFP抗體后，AF?PGC組腫瘤生長明顯受到抑制，且AFP和VEGF水平明顯下降，表明AFP本身可能上調(diào)微血管密度和 VEGF 的表達(dá)［15?16］。因此，通過抑制VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路從而抑制腫瘤內(nèi)部血管生成及加速血管退化壞死可能對腫瘤細(xì)胞，尤其是血管豐富的腫瘤細(xì)胞意義重大。

VEGF是目前已知作用最強、專屬性最高的促血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和促血管生成因子，主要通過誘導(dǎo)血管生成，從而影響腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移［17］。MAEDAK等［18］研究胃癌組織中VEGF相關(guān)蛋白等的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)VEGF與胃癌浸潤程度、淋巴轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，認(rèn)為該指標(biāo)明顯影響胃癌的轉(zhuǎn)移和預(yù)后。KAMEI等［15］的研究同樣發(fā)現(xiàn)，AFPGC易發(fā)生轉(zhuǎn)移，可能與AFPGC組織中VEGF，特別是VEGF?C高表達(dá)有關(guān)，并且這種高表達(dá)與AFP水平呈正相關(guān)。研究顯示，AFPGC的VEGF明顯高表達(dá)，表明VEGF相關(guān)靶點藥物治療AFPGC可能較無該因素影響的例如AFP陰性胃癌獲益更大。阿帕替尼是作用于細(xì)胞內(nèi)VEGFR?2而發(fā)揮作用的，且與同類小分子酪氨酸激酶抑制劑相比，阿帕替尼對VEGFR?2具有更強的選擇性［19］。因此阿帕替尼可能在AFP陽性胃癌的治療中具有更加明顯的效果。

晚期胃癌的化療療效已達(dá)到極限，為了增加胃癌患者生存期，尋找新的治療方法尤為重要，胃癌特異性靶向治療的研究較前取得了重要成就，但仍步履維艱，仍需繼續(xù)探索。本研究通過將新型靶向藥物與傳統(tǒng)化療方案聯(lián)合，應(yīng)用于一線治療失敗的胃癌患者，了解靶向治療聯(lián)合化療在AFP陽性組及陰性組胃癌中療效及毒副作用的差異。本研究結(jié)果提示，排除其他可能影響化療療效、化療毒副作用、研究對象的有效率、生存率的因素，就近期療效來講，AFP陽性組化療有效率（ORR）、臨床控制率（DCR）較AFP陰性組高，AFP陽性組2、4周期DCR分別為85.7%、81.8%，AFP陰性組2、4周期DCR分別為54.5%、45.7%，兩者差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），可見靶向藥物聯(lián)合化療方案在近期緩解患者病情方面有一定的效果，但是遠(yuǎn)期療效似乎并未有明顯差異，AFP陽性組OS為5.5個月，AFP陰性O(shè)S為6.0個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.747）。兩組化療所致的不良反應(yīng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，針對EGFR的靶向藥物在AFP陽性胃癌中可能得到短期受益，但是在總生存率方面并無明顯優(yōu)勢，其臨床價值仍需進一步探討，另外本研究樣本量較少，仍需大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)證實或更正。

［1］彭昭，田翠時，王貴生，等.PCNA、8?OhdG在胃癌組織中的表達(dá)及意義［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（8）：1274?1276.

［2］WANG D，LI C，XU Y，et al.Clinicopathological characteris?tics and prognosis of alpha?fetoprotein positive gastric cancer in Chinese patients［J］.Int J Clin Exp Pathol，2015，8（6）：6345?6355.

［3］LIU X，YANG M，GAO J，et al.Clinicopathologic features and prognosis of 51 patients with a?fetoprotein?producing gastric can?cer［J］.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2015，37（3）：231?234.

［4］LIN H J，HSIEH Y H，F(xiàn)SNG W L，et al.Clinical manifesta?tions in patients with alpha?fetoprotein?producing gastric cancer［J］.Curr Oncol，2014，21（3）：394?399.

［5］BOURREILLE J，METAYER P，SAUGER F，et al.Existence of alpha?fetoprotein gastric?origin secondary cancer of the liver［J］.Presse Med，1970，78（28）：1277?1278.

［6］鄭積華，周娟，謝波，等，不同化療方案治療老年晚期胃癌患者的療效和安全性比較［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2014，30（13）：2086?2087.

［7］FANG Y U，WANG L，YANG N，et al.Successful multimodal therapy for an alpha?fetoprotein?producing gastric cancer patient with simultaneous liver metastases［J］.Oncol Lett，2015，10（5）：3021?3025.

［8］ARAKAWA Y，TAMURA M，AIBA K，et al.Significant re?sponse to ramucirumab，monotherapy in chemotherapy?resistant recurrent alpha?fetoprotein?producing gastric cancer：A case re?port［J］.Oncol Lett，2017，14（3）：3039?3042.

［9］AN S L，XIAO T，WANG L M，et al.Prognostic significance of preoperative serum alpha?fetoprotein in hepatocellular carcino?ma and correlation with clinicopathological factors：A single?cen?ter experience from china［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2015，16（10）：4421?4427.

［10］HIRAJIMA S，KOMATSU S，ICHIKAWA D，et al.Liver me?tastasis is the only independent prognostic factor in AFP?produc?ing gastric cancer［J］.World J Gastroenterol，2013，19（36）：6055?6061.

［11］LIU X，SHENG W，WANG Y.An analysis of clinieopathological f∞turm and prognosis by commring hepatoid adenocarcinoma of the stomach with AFP?producing gastric cancer［J］.J Surg On?col，2012，106（3）：299?301.

［12］USUBA T1，TOYAMA Y，WATANABE K，et al．Combina?tion chemotherapy using TS?1，Paclitaxel and cisplatin for mul?tiple lung metastases from AFP ?producing gastric cancer：a case report［J］.Hepatogastroenterology，2007，54（76）：1302?1304.

［13］LEW D H1，JUNG W T，KIM H J，et al．Clinicopathological characteristics and prognosis of alpha?fetoprotein producing gas?tric cancer［J］.Korean J Gastroenterol，2013，62（6）：327?335.

［14］彌海寧，趙曉寧，楊言蘋.AFP在胃癌中的表達(dá)意義及其與VEGF的關(guān)系［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，19（1）：106?108.

［15］KAMEI S，KONO K，AMEMIYA H，et al．Evaluation of VEGF and VEGF?C expression in gastric cancer cells producing alpha?feto?protein［J］.J Gastroenterol，2003，38（6）：540?547.

［16］ZHANG Z，YAMASHITA H，TOYAMA T，et al.ATBF1 ames?senger RNA exoression iscorrelated with better prognosis in breast cancer［J］.Clin Cancer Res，2005，11（1）：193?198.

［17］SATO Y，ABE M，TANAKA K，et al.Signal transduction and tnmscriptional regulation of angiogenesis［J］.Adv Exp Med Bi?ol，2000，476：109?115.

［18］MAEDA K，CHUNG Y S，OGAWA Y，et al.Prognostic value of vascular endothelial growth factor expression in gastric carcino?ma［J］.Cancer，1996，77（5）：858?863.

［19］GOEL H L，MERCURIO A M.VEGF targets the tumour cell［J］.Nat Rev Cancer，2013 ，13（12）：871?82.