高滲鹽水聯(lián)合布地奈德經(jīng)鼻霧化治療兒童呼吸道過敏性疾病臨床療效

陳建萍 許芳明 竺婷婷 王嶺 劉春梅 姜瑋 陳輝 章學(xué)英

上海市徐匯區(qū)大華醫(yī)院兒科（上海 200237）

兒童慢性咳嗽與支氣管哮喘是兒童常見的呼吸系統(tǒng)疾病。兒童慢性咳嗽的病因有別于成人，上氣道咳嗽綜合征（UACS）是我國兒童慢性咳嗽的主要原因之一［1］，常繼發(fā)于鼻腔、鼻竇等疾病。兒童支氣管哮喘也常與過敏性鼻炎（AR）共患，且與喘息發(fā)作的頻率和嚴(yán)重度呈相關(guān)性［2?3］。兒童尤其是嬰幼兒，因其鼻道狹窄且尚不會自主擤鼻易引起鼻腔黏膜水腫與分泌物增加，更易出現(xiàn)呼吸不暢、喘咳不愈，對兒童生長發(fā)育和學(xué)習(xí)生活產(chǎn)生影響。因此，盡早采用一種有效而快捷的方法治療患兒共患的鼻部疾病，對減輕患兒臨床癥狀及哮喘的控制有著重要意義。本研究在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用布地奈德與高滲鹽水經(jīng)鼻霧化輔助治療上述疾病進行了相關(guān)研究，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例選擇選擇我院2013年8月至2017年3月專家門診符合診斷的患兒119例；其中，UACS 20例、合并鼻/鼻竇炎的輕中度持續(xù)哮喘99例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組制訂的《中國兒童慢咳嗽診斷與治療指南（2013年修訂）》及《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；（2）年齡4～14歲；（3）血清總IgE、特異性IgE或IgG類過敏原檢測有陽性改變；（4）副鼻竇CT證實有副鼻竇病變或/和伴有腺樣體肥大等；（5）愿意隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）就診前7 d使用抗生素及口服糖皮質(zhì)激素治療者；（2）對糖皮質(zhì)激素過敏者；（3）發(fā)熱，體溫超過38℃（口溫）者；（4）重度持續(xù)哮喘患兒；（5）有先心病史者。

1.1.2 病例分組根據(jù)患兒病情以及實際情況采用不同的治療方法，若患兒兩種方法都可接受則采用隨機分配方式進行分組。最終30例患兒采用傳統(tǒng)方法治療（常規(guī)藥物治療+避開過敏原）作為對照組；89例患兒采用新方法治療（常規(guī)藥物治療+避開過敏原+鼻霧化治療）作為鼻霧化吸入治療組。其中，治療組患兒根據(jù)血清IgE值高低（新生兒 ≥ 1.5；＜ 1歲 ≥ 15.00；1～5歲 ≥ 60；6～9歲≥90；10～15歲≥200）分為IgE介導(dǎo)組和非IgE介導(dǎo)組兩個亞組。

患兒家屬均知情同意；本研究獲我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 儀器采用有脈沖振蕩功能的鼻霧化噴霧裝置（PARI SINUS系統(tǒng)，德國PARI公司）進行鼻霧化治療；采用便攜式峰流量儀（上海博丸科技有限公司）測定最大呼氣流量。

1.2.2 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn)觀察患兒治療前后的臨床癥狀變化，包括咳嗽、喘息、氣促、胸悶及鼻塞、流涕/膿痰等；并于治療后3個月隨訪觀察；采用臨床癥狀評分、最大呼氣流量（PEF）、鼻部癥狀視覺評分（VAS）作為評價指標(biāo)；評價標(biāo)準(zhǔn)如下。

（1）臨床癥狀評分 對患兒鼻塞、流涕/膿痰、咳嗽、氣喘4個臨床癥狀分別進行評分，并匯總；無癥狀0分、輕度1分、中度2分、重度3分。

（2）PEF%評價標(biāo)準(zhǔn) PEF%是指用力呼氣時的最高流量。令受試者用力吸氣到不能再吸入的位置（肺總量）再用力呼氣過程，記錄最初1 s所能達到的最大呼氣流量；每次測定時重復(fù)3次，取其中最高值。若患兒PEF%檢測結(jié)果大于預(yù)計值的80%為完全控制，61%～80%為控制良好，41%～60%為控制尚可，≤40%為控制效果差［5］。

（3）鼻部癥狀VAS評分 采用視覺模擬量表（VAS）對患兒鼻部癥狀的嚴(yán)重性進行評估。VAS制成卡尺狀，兩面各有10 cm長的橫向刻度；卡尺另一面橫線一端標(biāo)0，表示無癥狀；另一端為10，表示癥狀極為嚴(yán)重；中間數(shù)字表示不同程度；由患兒自我評估鼻部相關(guān)癥狀嚴(yán)重程度。

1.2.3 治療方法

（1）對照組 口服二代抗組胺藥物、鼻用中成藥、避開過敏原；合并感染的患兒可合理使用抗菌藥物治療；1周為1療程。

（2）治療組 在上述治療基礎(chǔ)上，根據(jù)《兒童常見呼吸道疾病霧化吸入治療專家共識》所推薦藥物劑型與劑量［6］，加用3%高滲鹽水4 mL/次與布地奈德混懸液1 mg/次（商品名：普米克令舒，阿斯利康公司），進行鼻腔霧化治療；每天1次；1周為1療程。吸入方法如下：

①患兒取端坐位，將壓縮機上的噴霧器垂直拿在手中。②將硅膠封閉鼻塞插入一側(cè)鼻孔，將霧化鼻塞放入另一側(cè)鼻孔，使其周圍不留空隙。③接通機器電源。④張口，關(guān)閉軟腭，開始治療。先給予3%高滲鹽水吸入，后再給予布地奈德霧化液。⑤左右鼻孔每次大約各治療3～5 min。⑥注意事項：治療中盡可能屏住呼吸，呼吸時中斷治療，呼吸數(shù)次后，可繼續(xù)治療。

（3）抗哮喘治療 治療組與對照組中的哮喘患兒，在進行上述治療的同時，均按照指南采用低劑量ICS（吸入性糖皮質(zhì)激素）或LTRA（白三烯受體拮抗劑）或二者聯(lián)合應(yīng)用、或低劑量ICS/LABA（吸入型長效β2受體激動劑）進行抭哮喘治療。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析（ANOVA），兩兩比較用的是LSD?t檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)表示，采用χ2檢驗。兩組在不同時間點下療效差異分析采用重復(fù)測量方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試患兒基線資料入組119例患兒中，男69例，女50例，平均年齡（7.27±2.04）歲，平均病程（35.89±2.04）d，85例患兒有過敏史。原發(fā)疾病中，UACS 20例、合并鼻/鼻竇炎的輕中度持續(xù)哮喘99例?；純憾嘁苑磸?fù)咳嗽或喘息為主訴，伴或不伴有明顯的鼻塞、流涕，部分患兒伴有鼻后滴流的表現(xiàn)；部分哮喘患兒伴有氣促、胸悶等。3組患兒基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 治療組與對照組治療前基線資料Tab.1 Baseline data between two groups ±s

表1 治療組與對照組治療前基線資料Tab.1 Baseline data between two groups ±s

基線資料年齡（歲）病程（d）性別（男/女）有過敏史人數(shù)（n）原發(fā)疾病UACS哮喘合并鼻/鼻竇炎治療前臨床癥狀評分治療前PEF%值治療前VAS評分治療組非IgE介導(dǎo)組（n=32）6.644±1.738 34.625±64.450 19/13 22 IgE介導(dǎo)組（n=57）7.775±2.287 34.719±98.817 31/26 43對照組（n=30）7.384±2.099 38.333±68.498 19/11 20 F/χ2值0.233 2.960 0.681 0.806 P值0.792 0.056 0.712 0.369 6 9 5 26 9.094±1.748 91.419±8.946 7.078±1.192 48 8.895±1.924 90.418±16.044 6.921±1.365 25 9.166±2.069 88.500±11.881 7.250±1.040 0.129 0.030 0.233 0.381 0.938 0.970 0.793 0.684

2.2 高滲鹽水聯(lián)合布地奈德鼻霧化治療的臨床療效治療組患兒經(jīng)高滲鹽水聯(lián)合布地奈德鼻霧化治療1周，咳嗽、喘息、氣促、胸悶及鼻塞、流涕/膿痰等臨床癥狀明顯改善，各項指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，部分患兒在治療3 d復(fù)診即顯示各種癥狀與指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)。治療3個月后臨床隨訪顯示，患兒慢性咳嗽癥狀消失，哮喘控制良好。

復(fù)查的鼻竇CT顯示，患兒使用高滲鹽水聯(lián)合布地奈德霧化治療后，鼻竇部病變明顯消失。見圖1A?D。

圖1 高滲鹽水聯(lián)合布地奈德霧化治療前后患兒鼻竇影像學(xué)檢查Fig.1 Previous and subsequent imaging data of patient′s paranasal sinuses who were given combined therapy

2.3 兩組臨床療效的比較在治療前、治療第3天、治療第7天，均測量并記錄治療組和對照組各項指標(biāo)。1周臨床癥狀評分和鼻部癥狀VAS評分呈下降趨勢，PEF%值呈上升趨勢。3項指標(biāo)在不同時間段的變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P組內(nèi)＜0.001）。治療組臨床癥狀評分、鼻部癥狀VAS評分均顯著低于對照組，PEF%值顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（癥狀評分、VAS評分P組間=0.000；PEF%值P組間=0.003）。3項療效指標(biāo)中，治療方案的不同與治療時間存在交互作用，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均有P交互=0.000）。見表2、3、4。

表2 治療組與對照組臨床癥狀評分比較Tab.2 Comparison of clinical symptom score between two groups±s

表2 治療組與對照組臨床癥狀評分比較Tab.2 Comparison of clinical symptom score between two groups±s

注：F組內(nèi)=266.400，P組內(nèi)=0.000；F組間=36.542，P組間=0.000；F交互=29.329，P交互=0.000

組別治療組對照組治療前8.97±1.86 9.17±2.07 3 d 5.60±1.47 7.40±1.71 7 d 3.24±13.81 6.30±1.58

表3 治療組與對照組鼻部癥狀VAS評分比較Tab.3 Comparison of VAS between two groups±s

表3 治療組與對照組鼻部癥狀VAS評分比較Tab.3 Comparison of VAS between two groups±s

注：F組內(nèi)=216.526，P組內(nèi)=0.000；F組間=25.589，P組間=0.000；F交互=14.122，P交互=0.000

組別治療組對照組治療前6.98±1.30 7.25±1.04 3 d 5.06±1.19 6.20±1.09 7 d 3.51±1.19 5.18±0.97

表4 治療組與對照組最大呼氣流量比較Tab.4 Comparison of PEF between two groups±s

表4 治療組與對照組最大呼氣流量比較Tab.4 Comparison of PEF between two groups±s

注：F組內(nèi)=41.390，P組內(nèi)=0.000；F組間=9.237，P組間=0.003；F交互=18.337，P交互=0.000

組別治療組對照組治療前90.79±13.81 88.50±11.88 3 d 100.09±16.27 90.35±11.18 7 d 109.55±22.57 92.27±11.72

2.4 IgE介導(dǎo)與非IgE介導(dǎo)、對照組患兒療效差異分析對89例治療組患兒根據(jù)血清IgE檢測結(jié)果，分為57例IgE介導(dǎo)組、32例非IgE介導(dǎo)組；數(shù)據(jù)滿足方差齊性；并與對照組進行3組方差分析，組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），經(jīng)兩兩比較，IgE介導(dǎo)組與非IgE介導(dǎo)組臨床癥狀評分、鼻部癥狀VAS評分變化值兩組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而非IgE介導(dǎo)組PEF%值顯著高于IgE介導(dǎo)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 IgE介導(dǎo)、非IgE介導(dǎo)與對照組治療1周3項指標(biāo)方差分析Tab.5 Comparison between the subgroups and control group after one?week?treatment ±s

表5 IgE介導(dǎo)、非IgE介導(dǎo)與對照組治療1周3項指標(biāo)方差分析Tab.5 Comparison between the subgroups and control group after one?week?treatment ±s

注：經(jīng)LSD-t檢驗兩兩比較后，非IgE介導(dǎo)組PEF%值顯著高于IgE介導(dǎo)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）

分組臨床癥狀評分鼻部癥狀VAS評分PEF%值IgE介導(dǎo)組3.11±1.74 3.34±1.32 103.33±16.79非IgE介導(dǎo)組3.47±1.11 3.81±0.85 120.23±27.12對照組6.30±1.58 5.18±0.97 92.27±11.72 F值44.252 26.628 16.882 P值0.000 0.000 0.000

3 討論

我國兒童慢性咳嗽協(xié)作組的多中心研究結(jié)果顯示，上氣道咳嗽綜合征（UACS）與咳嗽變異性哮喘、感染后咳嗽一樣，是我國兒童慢性咳嗽的主要原因之一。對于UACS引起兒童咳嗽的病理機制目前尚不清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，這可能與鼻部慢性疾病引起呼吸道黏膜廣泛炎癥反應(yīng)及刺激咳嗽反應(yīng)器有關(guān)。UACS為病因性疾病，常繼發(fā)于鼻部等疾患。哮喘和變應(yīng)性鼻炎（AR）均為呼吸道變應(yīng)性疾病，在發(fā)病機制、診斷及治療等方面存在相似或相同之處［7］。國內(nèi)學(xué)者對2～14歲哮喘患兒進行調(diào)查結(jié)果為52.7%共患AR［2］；MARINHO等［3］研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患兒共患鼻結(jié)膜炎與喘息發(fā)作的頻率和嚴(yán)重度呈相關(guān)。哮喘共識指出：重癥哮喘患者普遍存在鼻炎，且中至重度鼻炎是未控制哮喘的預(yù)測因子，治療鼻部疾病有助于哮喘的控制［8］。

目前，臨床上兒童過敏性疾病的控制效果并不理想［9］。上氣道疾病常是導(dǎo)致患兒久咳不愈、哮喘難以控制、病情反復(fù)發(fā)作的重要原因。本組資料中顯示，入組患兒平均病程為（35.89±2.04）d。鼻噴激素具有良好的安全性而已被廣泛應(yīng)用于臨床，但因起效較慢，需長期、持續(xù)用藥方能取得明顯的療效；且鼻噴霧劑一般直接作用到鼻腔黏膜表面，在需要迅速改善癥狀和黏膜炎癥等特定條件下，鼻噴激素難以滿足臨床需求［10］。普米克令舒是用于局部霧化吸入的激素劑型，其成分為布地奈德混懸液，廣泛用于哮喘的治療［11］。國內(nèi)外均有學(xué)者研究報道布地奈德混懸液經(jīng)鼻霧化或沖洗用于治療鼻部疾病的報道［12?13］。本研究使用有脈沖振蕩功能的壓縮霧化吸入機，將其與3%高滲鹽水短療程（≤1周）聯(lián)合輔助治療1周，其結(jié)果顯示，患兒的咳嗽、氣喘及鼻部等臨床癥狀明顯改善，臨床癥狀評分和鼻部癥狀評分均比常規(guī)治療組患兒降低明顯，PEF明顯升高，與對照組3項指標(biāo)相比均有統(tǒng)計學(xué)意義；部分患兒在治療3 d復(fù)查時，即顯示各種臨床癥狀與指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)。CT檢查顯示患兒鼻竇病變明顯消失。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，輔助高滲鹽水聯(lián)合布地奈德經(jīng)鼻霧化治療，確實可以在短期內(nèi)收到較好的臨床療效。且臨床隨訪3個月結(jié)果也顯示，患兒慢性咳嗽癥狀消失，哮喘控制良好。

本研究利用高滲鹽水聯(lián)合布地奈德鼻霧化進行治療具有以下特點：（1）使用帶有脈沖振蕩功能的壓縮霧化吸入機，能使藥液氣霧進入并沉積于鼻腔深處及鼻竇，藥物分布范圍廣；（2）每次霧化需5 min左右的持續(xù)給藥，有助于黏膜吸收；（3）藥物顆粒直徑值為3.6 μm左右，更適合黏膜吸收；（4）給予普米克令舒前先使用3%高滲鹽水經(jīng)霧化，可改變黏膜滲透壓，而起到減輕黏膜水腫、打開竇口、便于氣溶膠有效地沉積在鼻竇腔內(nèi)。另有提出高滲鹽水能提升黏液纖毛傳輸功能與抗炎作用［12］；從而也說明，聯(lián)合應(yīng)用高滲鹽水更能進一步提高療效；并可避免麻黃素滴鼻液等藥物對兒童的副作用。

呼吸道過敏性疾病根據(jù)免疫發(fā)生機制可分為：IgE介導(dǎo)、非IgE介導(dǎo)及混合介導(dǎo)。IgE介導(dǎo)者現(xiàn)發(fā)病機制明確；除IgE外，在一些過敏個體血清中雖未檢測到IgE抗體，卻檢測出較高水平與食物有關(guān)的IgG抗體，是否參與過敏性疾病的發(fā)病過程尚不明確。國外學(xué)者認(rèn)為［15］，許多人們最常食用的食物，在人體完全消化分解成氨基酸、甘油和單糖時，免疫系統(tǒng)把其當(dāng)成有害物質(zhì)而產(chǎn)生過度保護性免疫反應(yīng)，產(chǎn)生的食物特異性IgG抗體，可引起全身組織發(fā)生炎性病變，如哮喘、濕疹等。本研究從治療的角度進行了探索研究顯示，輔助應(yīng)用高滲鹽水聯(lián)合布地奈德聯(lián)合治療后，除IgE組PEF%值高于非IgE組以外，臨床癥狀與鼻部癥狀評分在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。筆者認(rèn)為，特異性lgG抗體可能參與了過敏性疾病的發(fā)生與發(fā)展過程；但需待深層次的研究。

本研究未對聯(lián)合療法的分子機制進行進一步研究，樣本量有限，故研究結(jié)果可能存在一定偏差。希望借此研究起到拋磚引玉的效果，吸引更多醫(yī)務(wù)工作者參與到聯(lián)合治療方案的研究中，從而在臨床推廣應(yīng)用。

綜上所述，高滲鹽水聯(lián)合布地奈德經(jīng)鼻霧化輔助治療上氣道咳嗽綜合征或哮喘合并鼻部病變患兒，相對于傳統(tǒng)的治療方法，該療法療效顯著；對于兒童患者更為安全，可操作性強。值得臨床推廣應(yīng)用。

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