368例非糖尿病性慢性腎臟病患者胰島素抵抗的相關(guān)因素分析

余桂貴，暨利軍，王 英，馬立新，徐志勇，王燕翔

(仙居縣人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 仙居 317300)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)在普通人群中患病率超過10%，2003年美國第三次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查報道美國成人CKD的患病率約11%[1]，2012年中國的調(diào)查顯示成人CKD患病率約10.8%[2]，其中2型糖尿病是最重要的基礎(chǔ)疾病之一，也是腎臟損害的獨立危險因素之一，其最主要的病理生理改變是胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和高胰島素血癥。近年研究表明IR本身即為腎臟損害的相關(guān)因素[3]。臨床研究常常使用穩(wěn)態(tài)模型分析法(homeostasis model assessment，H0MA2)評價IR，筆者采用HOMA2- IR作為IR的定量指標(biāo)，探討CKD患者IR的分布及其相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2014年1月—2016年1月在仙居縣人民醫(yī)院腎內(nèi)科住院確診慢性腎臟病患者589例，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡滿18周歲以上；符合2002年K/DOQI指南中CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；最近6個月內(nèi)未服用糖皮質(zhì)激素；非糖尿病性慢性腎臟病患者；排除患有糖尿病、合并急性感染、心力衰竭、重度營養(yǎng)不良、非腎性貧血、原發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。按照上述標(biāo)準(zhǔn)，從589例患者中共篩選出符合條件的CKD患者368例。

1.2 方法 分別測定368例非糖尿病性CKD患者的身高、體重、血壓；檢測血肌酐、尿素氮、血尿酸、總膽同醇、甘油三酯、空腹血糖、空腹胰島素、甲狀旁腺激素(PTH)、空腹C肽、白蛋白、血紅蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白和24小時尿蛋白定量等指標(biāo)和計算HOMA—IR所需指標(biāo)，計算體重指數(shù)(BMI)、估算的腎小球濾過率(eGFR)和HOMA-IR指數(shù)。其中BMI=體重(kg)/[身高(m)]2，根據(jù)腎小球濾過率計算軟件eGFR 2.1版本計算患者eGFR。應(yīng)用HOMA2 calculator軟件計算HOMA-IR指數(shù)。HOMA-IR模型由Matthews等于1985年提出，其表達(dá)式為HOMA-IR=空腹胰島素×空腹血糖/22.5，本研究中，HOMA-IR指數(shù)>2.0認(rèn)為存在胰島素抵抗。分別根據(jù)1999年WTO/ISH高血壓指南和2001年K/DOQI慢性腎臟病指南對本組患者進(jìn)行高血壓及CKD分級，再將各項臨床指標(biāo)與HOMA-IR指數(shù)進(jìn)行Pearson相關(guān)分析和多元逐步回歸分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件，P<0.05為存在統(tǒng)計學(xué)意義。組間率的比較采用卡方檢驗，用Pearson二變量相關(guān)分析初步觀察入選患者各項臨床指標(biāo)與HOMA-IR指數(shù)的相關(guān)性，之后應(yīng)用逐步回歸的方法，通過連續(xù)納入和剔除變量，在多個變量中確定最終進(jìn)入多元回歸方程的變量。

2 結(jié)果

2.1 入選患者臨床基本特征 368例入選患者中男189例(51.4%)，女179例(48.6%)；年齡52.3±22.08 歲；BMI 25.07±2.98 kg/m2；高膽固醇血癥109例(29.6%)，高甘油三脂血癥166例(45.1%)，低白蛋白血癥178例(48.3%)，貧血143例(38.9%)，超敏C反應(yīng)蛋白升高186例(50.5%)，繼發(fā)性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)103例(28%)；24小時尿蛋白定量≤1g/d 142例(38.6%)，>1g/d且≤2g/d 98例(26.6%)，>2g/d且≤3g/d 93例(25.2%)，>3g/d 35例(9.5%)；高血壓(288/368)例，其中高血壓1級42例(11.4%)、2級108例(29.3%)、3級138例(37.5%)；CKD分期：1-2期179例(48.6%)、CKD3期107例(27.7%)、CKD4-5期82例(22.3%)。

2.2 CKD各期患者IR發(fā)生率 將入選368例患者根據(jù)K/DOQI慢性腎臟病指南分為CKD l至5期，各期患者的IR發(fā)生率分別為3.4%、5.6%、8.4%、25.5%和29%；通過卡方檢驗兩兩比較，CKD 1、2、3期之間患者的IR發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，CKD 4、5期之間患者IR發(fā)生率亦差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.137，P>0.05)，而CKD 4、5期患者IR發(fā)生率較CKD 1、2、3期顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

2.3 入選患者各項臨床指標(biāo)與HOMA-IR指數(shù)的相關(guān)分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，年齡、血壓、BMI、甲狀旁腺激素(PTH)、超敏CRP、血尿酸和甘油三酯與HOMA-IR指數(shù)正相關(guān)(P<0.05)，eGFR和血紅蛋白與HOMA-IR指數(shù)負(fù)相關(guān)(P<0.05)，白蛋白、總膽固醇和24 h尿蛋白定量與HOMA-IR指數(shù)無明顯相關(guān)性(P>0.05)；見表 1。

2.4 HOMA-IR指數(shù)影響因素的多因素分析 將各項臨床指標(biāo)作為自變量，HOMA-IR指數(shù)作為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析顯示，最終CKD4-5期、甘油三脂、身高體重指數(shù)、血紅蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白及甲狀旁腺激素進(jìn)入回歸方程(均P<0.01)；表 2。

表 1 患者各項臨床指標(biāo)與

表 2 HOMA-IR指數(shù)影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是指組織對胰島素反應(yīng)不夠敏感，各臟器、組織，主要是肝臟、脂肪組織、骨骼肌對胰島素反應(yīng)敏感性下降，正常分泌量的胰島素不足以產(chǎn)生足夠的降血糖作用，需要超常量的胰島素才能滿足生理需求的一種病理狀態(tài)。即組織對胰島素的敏感性降低。IR 可促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展[1]，增加CKD患者心腦血管的發(fā)病率和死亡率[2]。近年來有文獻(xiàn)報道終末腎病患者存在胰島素抵抗，國內(nèi)外的學(xué)者認(rèn)為，IR 既是 CKD 致病因素，是其進(jìn)展的機(jī)制之一。對于非糖尿病引起CKD患者，胰島素抵抗亦是腎臟病理改變的重要因素之一[4]，從而進(jìn)一步加重腎臟損傷。但這些報道多為小樣本研究，無法對影響因素內(nèi)在聯(lián)系及其相關(guān)性作用做出全面分析。本研究中發(fā)現(xiàn)，CKD1、2、3期患者的 IR 發(fā)生率無明顯區(qū)別，而CKD4、5期患者IR發(fā)生率顯著升高，說明終末期腎病 IR 更明顯，這與曾海歐等[5]的報道一致。在Logistic回歸分析顯示，CKD 4、5期首先進(jìn)入回歸方程，這表明CKD4、5期是多種相關(guān)因素中對HOMA-lR指數(shù)影響最大、相關(guān)性最強(qiáng)的一個影響因素(OR=1.437，P<0.01)，從而要積極對CDK4、5期患者進(jìn)行干預(yù)，以減少慢性腎臟病發(fā)生胰島素抵抗可能。

腹型肥胖、脂代謝異常[6]可能會加重或?qū)е翴R，且 IR 可以引起 ESRD者血脂和血糖代謝紊亂，并作為心血管疾病發(fā)病的危險因素[7]。本研究中結(jié)果表明非糖尿病性慢性腎臟病患者的身高體重指數(shù)(r=0.337，P<0.01)、甘油三脂(r=0.463，P<0.01)與IR呈正相關(guān)，而Hall等[8]的研究表明，在美國，肥胖比例升高與ESRD發(fā)生率升高基本同步，提示肥胖可能是患者走向慢性腎臟病的信號之一。在肥胖狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是引發(fā)肝細(xì)胞IR的上游機(jī)制，抑制活性巨噬細(xì)胞所分泌的凝集素Galectin-3可以減輕全身性IR[9]。患者同時有IR和高胰島素血癥時，機(jī)體RAAS、SNS興奮，增加腎臟鈉的重吸收，引起水鈉潴留、血壓升高，另一方面，IR/高胰島素血癥常與腎臟內(nèi)皮細(xì)胞增殖、腎臟髓質(zhì)和腎小球系膜區(qū)脂質(zhì)和透明質(zhì)酸原沉積相伴隨，由于腎臟外有致密的被膜包裹，這些腎內(nèi)的沉積物會增加腎臟內(nèi)的壓力，原尿流動緩慢，尿鈉重吸收增加，水鈉潴留，局部腎小球壓力增加，腎功能下降，最終走向終末期腎病。

營養(yǎng)不良在慢性腎臟病患者中很常見，與IR有密切聯(lián)系[10]。本研究數(shù)據(jù)表明，低白蛋白血癥及貧血在慢性腎臟病患者發(fā)生率高，血紅蛋白水平與IR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.464，P<0.001)，且CKD患者普遍存在營養(yǎng)不良及貧血，可以理解為隨著營養(yǎng)狀態(tài)下降是IR的影響因素之一。血紅蛋白下降，對機(jī)體攜氧能力下降，骨骼肌慢性缺氧狀態(tài)，增加肌肉分解丟失，最終導(dǎo)致機(jī)體負(fù)氮失衡狀態(tài)、營養(yǎng)不良。而骨骼肌量的丟失及蛋白的消耗可能是引起葡萄糖利用異常和胰島素抵抗的重要原因有研究報導(dǎo)透析患者應(yīng)用人重組促紅素糾正貧血，可以改善維持性血透患者的胰島素抵抗，提示貧血亦與參與胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展。

本研究結(jié)果還顯示，超敏C反應(yīng)蛋白與IR密切相關(guān)(OR=2.134，P<0.01)。慢性微炎癥是機(jī)體啟動IR的要素之一[11-12]，目前認(rèn)為內(nèi)臟脂肪組織是體內(nèi)各種細(xì)胞因子如TNF.Q、IL.6、C反應(yīng)蛋白(C.reactive protein，CRP)和纖溶酶原激活物抑制劑1(plasminogen activator inhibitor，PAI.1)等的重要來源。CKD/ESRD時機(jī)體存在慢性炎癥[13]，大量產(chǎn)生炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，降低酪氨酸磷酸化，降低葡萄糖轉(zhuǎn)移蛋白4(glucose transporter 4，GIUT4)mRNA表達(dá)水平，抑制機(jī)體對葡萄糖攝取和利用，降低胰島素敏感性，引發(fā)IR。

非糖尿病慢性腎臟病患者常伴發(fā)維生素D缺乏和(或)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。本研究顯示甲狀旁腺激素與IR具有相關(guān)性(OR=5.190，P<0.01)，說明在CDK中晚期階段患者胰島素抵抗普遍存在。近期亦有研究表明活性維生素D的缺乏可誘發(fā)胰島素抵抗[14]，IR可出現(xiàn)在慢性腎臟病的早期和中期階段，與活性維生素D水平、蛋白尿水平呈負(fù)相關(guān)。在CKD患者中，維生素D不僅影響血胰島素水平，還影響機(jī)體對胰島素敏感性，是胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展的重要因素，但其分子機(jī)制尚有待進(jìn)一步闡明。

總之，與CKD 1、2、3期相比，非糖尿病CKD 4、5期患者胰島素抵抗指數(shù)明顯升高；可能與BMI、甘油三脂、血紅蛋白、CRP及PTH等因素有關(guān)。從而，我們在臨床上對CDK4、5期患者早期干預(yù)顯得尤為重為，如合理飲食、糾正貧血、改善營養(yǎng)及微炎癥狀態(tài)、控制血壓和甲狀旁腺激素水平等等，預(yù)防血糖升高及胰島素抵抗的發(fā)生均有著一定指導(dǎo)意義。我們期待未來更多大樣本臨床觀察研究能為 CKD 患者IR 干預(yù)提供更多依據(jù)和選擇，切實改善 CKD 患者生活質(zhì)量，提高存活率。

參考文獻(xiàn)：

[1] 趙新，菊王琰，甘良．北京市新增維持性血液透析患者的人口統(tǒng)計學(xué)及病因構(gòu)成的變遷[J].中國血液凈化，2014，13(3):185-189．

[2] 楊悅，魏日胞． 慢性腎臟病胰島素抵抗發(fā)生的分子機(jī)制及干預(yù)研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2015，16(7): 642-644．

[3] Hosoya K，Minakuchi H，Wakino S，etal. Insulin resistance in chronic kidney disease is ameliorated by spironolactone in rats and humans [J]. Kidney Int，2015，87( 4) : 749-756.

[4] Sarafidis PA，Ruilope LM.Insulin，hypefinsulinqnia，andrenal injury：mechanisms and implications.Am J Nephrol，2001，26：232-244.

[5] 曾海鷗，陳圳煒，羅敏紅. 透析方式對非糖尿病終末期腎臟病患者臨床指標(biāo)及胰島素抵抗影響的比較[J]． 中國血液凈化，2016,15(4): 219-225．

[6] Saraoeha-Bonet D，Chisholm DJ，Tonka K，etal.Insulin-sensitive obesity in humansl“favorable fat”phenotype? [J].Trends Endocrine Met,2012，23：116-124.

[7] Li P，Liu S，Lu M，etal. Hematopoietic-derived galectin-3 causes cellular and systemic insulin resistance [J]. Cell，2016，167(4) :973-1001.

[8] 李千會，王彥富，李清賢. 2 型糖尿病并冠心病患者 vWF 水平變化及其與冠脈病變程度、臨床相關(guān)因素的關(guān)系[J]. 山東醫(yī)藥，2014，54(3): 60-63．

[9] HaU JE,Crook ED,Jones DW,etal.Mechanisms of obesity.associated cardiovascular and renal disease[J].Am J Med Sci，2002，324(3)：127-137.

[10] Siew ED，Ikizhr TA.Insulin resistance and protein energy metabolism n patients witll advanced chronic kidney disease [J].Semin Dial，2010，23(4)：378-382.

[11] 林玉芳，韓薇，李寅，等.中醫(yī)藥對胰島素抵抗相關(guān)信號通路影響的研究進(jìn)展[J]. 上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2015，29(5) : 99-101.

[12] 倪軍，賈金康.128 例非糖尿病維持性腹膜透析患者胰島素抵抗的臨床研究[J]. 浙江醫(yī)學(xué)，2013，35(10): 902-904．

[13] Vlassara H，Torreqqiani M，Post JB，etal.Role of oxidants inflammation in declining renal function in chronic kidney disease and normal aging[J].Kindey Int Suppl，2009，114(1)：S3-S11.

[14] Stefikova K，Spustovh V，Krivosikovd Z，et al.Insulin resistance and vitamin D deficiency in patients with chronic kidney disease stage 2-3[J].Physiol Res，2011，60(1)：149-155.