反加療法在腹腔鏡雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后聯(lián)合GnRH-α和替勃龍治療的探討

， ，，

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院婦科，江蘇 揚(yáng)州 225000)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosi，EMS)是育齡期婦女常見的疾病之一，疾病特點為具有增殖活性的子宮內(nèi)膜出現(xiàn)在子宮腔以外的其他位置，雖是良性疾病卻具有類似惡性腫瘤的種植、復(fù)發(fā)等特點，除了根治性手術(shù)，藥物和保守性手術(shù)很難達(dá)到治愈的效果。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫是EMS最常見的類型，腹腔鏡卵巢囊腫剝除的保守性手術(shù)是公認(rèn)的一線治療方案，但術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)率，Nothnick等[1]研究表明雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的患者術(shù)后2年復(fù)發(fā)率為39.2%，明顯超過單側(cè)囊腫。術(shù)后應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-α)減少復(fù)發(fā)已得到學(xué)者們認(rèn)可，但GnRH-α導(dǎo)致的低雌激素狀態(tài)會帶來血管舒縮癥狀和骨質(zhì)丟失等問題，影響患者的生活質(zhì)量。目前也有關(guān)于反加療法的應(yīng)用，目的在于改善低雌激素引起的一系列不良反應(yīng)，為了進(jìn)一步了解反加療法的適應(yīng)人群，及其安全性，我們進(jìn)行了研究。

1資料與方法

1.1研究對象

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

①2013年2月至2015年8月，選擇在江蘇省蘇北人民醫(yī)院行腹腔鏡雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除手術(shù)治療的患者83例，作為研究對象。術(shù)前均經(jīng)陰道超聲檢查有雙側(cè)卵巢囊腫，囊腫直徑≥3cm，B超顯示囊腫以液性為主，其內(nèi)見密集光點；②均為已婚患者，短期內(nèi)無生育要求，術(shù)前月經(jīng)基本規(guī)則，于月經(jīng)凈后3～7d施行手術(shù)；③年齡20～45歲，平均年齡32.00±6.33歲；④無其他內(nèi)分泌合并癥，無肝腎等重要器官疾病，術(shù)前3個月無激素治療病史；⑤實驗對象知情同意。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

①疑似惡性腫瘤； ②生理性囊腫可能；③既往有血栓栓塞性疾病。

1.1.3分組標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)前均詳細(xì)告知患者GnRH-α及反加療法的利與弊，按照患者的知情選擇的結(jié)果分為A、B組，A組48例為GnRH-α組，愿意接受反加療法的納入B組，共35例為GnRH-α+替勃龍組，并簽署倫理知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1手術(shù)及用藥方法

腹腔鏡手術(shù)均在全麻下進(jìn)行。術(shù)中先以膽囊穿刺針(12#)在卵巢囊腫游離面刺入囊腫，吸出粘稠的囊液并反復(fù)以生理鹽水灌注和沖洗囊腔直至囊液清亮。分離粘連，恢復(fù)盆腔解剖，再行卵巢囊腫囊壁剝除術(shù)。采取邊剝邊凝法，出血點予以PK鉗進(jìn)行點狀電凝。接近卵巢固有韌帶和骨盆漏斗韌帶連接處的出血點，予以3-0可吸收線8字縫合止血。卵巢囊壁剝除后，將剩余的正常卵巢組織縫合成形，雙側(cè)卵巢囊腫同法。術(shù)前告知患者GnRH-α治療和反加療法的利與弊，術(shù)后根據(jù)患者意愿分為A、B兩組。A組患者于術(shù)后第3～5天開始予以亮丙瑞林1支(博恩諾康，通用名醋酸亮丙瑞林緩釋微球，3.75mg×1支)7號針頭于上臂皮下注射，間隔4周，共給藥3次。B組患者于術(shù)后第3～5天開始予以亮丙瑞林1支皮下注射，于注射第2針開始，每晚口服7-甲基異炔諾酮2.5mg(替勃龍，利維愛，規(guī)格2.5mg×1片)，直至術(shù)后3個月(博恩諾康注射第3針后1個月)結(jié)束。

1.2.2指標(biāo)檢測

所有患者于術(shù)前月經(jīng)周期的3～5d空腹抽取靜脈血5mL用于血清基礎(chǔ)性激素促卵泡素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、、雌二醇(estradiol，E2)和血清骨鈣素血清骨鈣素(serum osteocalcin，BGP)水平檢測，術(shù)后3個月，復(fù)測患者血清基礎(chǔ)內(nèi)分泌激素FSH、E2水平和血清骨鈣素BGP水平。檢測FSH、E2用上海貝西公司提供的測定藥盒，使用法國羅氏診斷公司生產(chǎn)的Modular E170全自動化學(xué)發(fā)光儀，按說明書測定。用酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA)法檢測血清BGP，按骨鈣素試劑盒(上海酶聯(lián)生物科技)說明操作。

1.2.3 Kupperman評分

由專人對A、B兩組患者術(shù)后3個月的圍絕經(jīng)期癥狀進(jìn)行記錄，采用改良Kupperman評分法測定，評估患者低雌激素狀態(tài)引起的圍絕經(jīng)期癥狀的嚴(yán)重程度。評分標(biāo)準(zhǔn)：潮熱出汗×4，耳鳴麻木刺痛×2，失眠×2，煩躁×2，憂郁，頭暈，疲倦，肌肉關(guān)節(jié)痛，頭痛，心悸，皮膚瘙癢，陰道干疼，性生活質(zhì)量，泌尿系感染等；每種癥狀按程度無、輕、中、重分別計0、1、2、3分；癥狀評分=基本分×程度分，各項癥狀評分總和總分為54分，評分越高表示患者癥狀越明顯。

1.2.4疼痛視覺模擬評分

由專人對A、B兩組患者術(shù)后3個月的痛經(jīng)、盆腔痛、性交痛的程度進(jìn)行調(diào)查評分，0分：表示無痛；3分以下：輕微疼痛；4～6分：疼痛明顯，尚能忍受；7～10分：疼痛難忍?？偡衷礁撸弁丛矫黠@。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患者基礎(chǔ)臨床資料比較

在83例患者中，術(shù)后病理分析結(jié)果均符合子宮內(nèi)膜異位囊腫，A、B兩組患者的術(shù)前FSH、E2和BGP水平，平均年齡、體質(zhì)量指數(shù)、手術(shù)時間、術(shù)中出血量無顯著差異(均P>0.05)，見表1。

資料A組(n=48)B組(n=35)t/χ2P平均年齡(歲)31.00±7.2233.00±5.911.260.09年齡≥35歲31(64.58)20(57.14)0.661.22BMI(kg/m2)21.00±3.1222.00±2.730.190.71手術(shù)時間(min)43.21±11.5044.54±7.260.110.80出血量(mL)38.32±9.3131.62±8.720.090.91FSH(mIU/mL)6.32±2.856.52±1.321.450.07E2(pg/mL)62.23±6.3566.15±11.261.320.08BGP(μg/L)17.88±6.3518.11±7.351.730.06

2.2兩組患者基礎(chǔ)性激素和骨鈣素水平的比較

術(shù)后3個月，A、B兩組血清FSH、E2水平和術(shù)前相比，均明顯降低，差異有顯著性(t值分別為4.21、5.073、5.73、2.99，均P<0.05)，A、B兩組組間相比，反加治療組B組E2水平高于A組，F(xiàn)SH水平低于A組，差異均有顯著性(t值分別為2.83、2.68，均P<0.05)。

術(shù)后3個月，A組血清骨鈣素BGP水平和術(shù)前相比，明顯升高，差異有顯著性(t=2.64，P<0.05)，B組和術(shù)前相比則無明顯變化(t=0.69，P>0.05)，其中A組中年齡>35歲患者，和術(shù)前相比明顯升高，差異有顯著性(t=3.81，P<0.05,)，而A組中年齡≤35歲的患者和和術(shù)前相比變化不明顯(t=0.81，P>0.05)，B組中不同年齡段患者和術(shù)前相比均無明顯差異(t值分別為0.76、0.62，均P>0.05)，說明A組術(shù)后血清骨鈣素水平的增高，主要因為年齡>35歲的患者血清骨鈣素的異常波動。兩組相比，A組BGP水平高于B組，差異有顯著性(t=2.58，P<0.05)，見表2。

2.3兩組患者改良Kupperman評分和VAS評分的比較

術(shù)后3個月，改良Kupperman評分A、B兩組相比，反加療法組B組較A組顯著降低(t=3.99，P<0.05)，說明經(jīng)過反加療法，B組患者的圍絕經(jīng)期癥狀得到了改善。A、B兩組患者VAS評分相比差異無顯著性(t=0.53，P>0.05),見表3。

組別例數(shù)(n)Kupperman評分VAS評分A組4815.22±2.012.32±1.11B組357.31±2.632.06±0.87t3.990.53P0.010.47

3討論

腹腔鏡卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)后，個體化的后續(xù)治療和分類隨訪管理，和手術(shù)應(yīng)視為同等重視。術(shù)后常會面臨的問題有：卵巢儲備功能的下降、如何促進(jìn)生育以及控制復(fù)發(fā)等。由于雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫較高的復(fù)發(fā)率，術(shù)后使用GnRH-α是常見的治療方案。 GnRH-α療程為3～6個周期，美國食品藥物管理署(food and drug adminis￣tration, FDA)規(guī)定GnRH-α的治療周期不宜超過6個月。有學(xué)者研究，最早在使用GnRH-α后3周，患者就會出現(xiàn)潮熱、煩躁、失眠等不適癥狀，以及骨質(zhì)丟失等系列問題。反加療法是通過外源性的藥物來改善使用GnRH-α所產(chǎn)生的圍絕經(jīng)期癥狀等不良反應(yīng)，但由于個體差異的存在，反加療法適應(yīng)的人群、以及藥物的治療方案尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

3.1 GnRH-α和反加療法對激素水平的影響

子宮內(nèi)膜異位癥是一種激素依賴性疾病，其發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)均與雌激素有一定的相關(guān)性。GnRH-α具有藥物去勢的作用，與垂體GnRH受體有很強(qiáng)的親和力，連續(xù)使用，則會對垂體產(chǎn)生降調(diào)作用，當(dāng)垂體GnRH受體耗盡時，患者體內(nèi)會處于雌激素水平過低的狀態(tài)，降至絕經(jīng)的水平。長期的低雌激素水平，可以使異位內(nèi)膜病灶萎縮預(yù)防其復(fù)發(fā)，但同時也會給患者帶來類似“圍絕經(jīng)期綜合征”的不良反應(yīng)，如潮熱出汗、失眠、情緒激動等。多個資料表明，理想的反加療法要使得雌激素水平控制在閾值窗口(E2：30～45pg/mL)，這個范圍不會引起異位內(nèi)膜的生長，也可以改善雌激素過低引起的不適癥狀。反加療法常用的藥物有雌孕激素序貫法、雌孕激素聯(lián)合法、口服避孕藥以及替勃龍等，替勃龍臨床常用于自然絕經(jīng)和手術(shù)絕經(jīng)所引起的更年期癥狀，其優(yōu)勢為同時具有不同程度的雌激素、孕激素、雄激素的活性，作用于不同的靶器官，表現(xiàn)為不同的活性，對骨骼呈雌激素樣的保護(hù)作用，而對乳腺和子宮內(nèi)膜，則呈孕激素作用。且為單一服藥，既可以降低患者對于服用雌激素產(chǎn)生的恐癌心理，也提高了治療的依從性。本研究采用的反加療法藥物為替勃龍，多個資料表明，每日口服替勃龍2.5mg用于改善促性腺激素釋放激素激動劑使用過程中的不良反應(yīng)是安全有效的[2]。

本研究中，術(shù)后3個月，反加治療組B組血清E2水平高于A組，F(xiàn)SH水平低于A組(P<0.05)，B組患者Kupperman評分明顯低于A組，說明經(jīng)過替勃龍的反加治療，能夠改善患者的圍絕經(jīng)期癥狀。術(shù)后3個月，B組患者血清E2水平27.32±3.34pg/mL，雖明顯高于A組水平，但仍在雌激素的閾值窗口，VAS兩組相比差異無顯著性(P>0.05)。所以，口服替勃龍并沒有引起患者GnRH-α治療期間血清E2水平的異常波動，不增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險，具有安全性。

3.2腹腔鏡雙側(cè)卵巢內(nèi)異囊腫術(shù)后儲備功能的變化特點

目前，大量的研究表明，經(jīng)腹腔鏡卵巢囊腫剝除術(shù)后，有卵巢儲備功能下降甚至卵巢早衰的危險[3]，術(shù)后需要隨訪卵巢儲備功能的恢復(fù)情況，并積極預(yù)防和干預(yù)卵巢早衰。有學(xué)者研究，腹腔鏡卵巢內(nèi)異囊腫術(shù)后單側(cè)囊腫患者儲備功能恢復(fù)時間為3～6個月，而雙側(cè)內(nèi)異囊腫患者，術(shù)后卵巢儲備功能的下降要比單側(cè)患者明顯，且恢復(fù)時間更長[4]。同時，年齡因素也是影響術(shù)后卵巢儲備功能恢復(fù)的原因，有文獻(xiàn)報道：年齡>35歲的患者，腹腔鏡卵巢囊腫剝除術(shù)后對卵巢儲備的恢復(fù)是不利因素[5]。所以，年齡>35歲的腹腔鏡雙側(cè)卵巢內(nèi)異囊腫剝除術(shù)后的患者，在比較長的一段時間里，體內(nèi)的血清雌激素會維持在一個相對的低水平。這也說明，高齡的雙側(cè)卵巢內(nèi)異囊腫患者術(shù)后予以 GnRH-α治療期間，反加療法的必要性。

3.3低雌激素狀態(tài)導(dǎo)致的骨質(zhì)丟失與保護(hù)骨質(zhì)的意義

血清骨鈣素(serum osteocalcin)是骨代謝的生化標(biāo)記物之一 ，是成骨細(xì)胞分泌的骨蛋白，是臨床引起骨代謝改變疾病的重要檢測指標(biāo)之一，臨床常用于評估絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松等問題，特異性較強(qiáng)，能靈敏的反映骨形成及骨轉(zhuǎn)化的情況[6]。當(dāng)女性體內(nèi)雌激素分泌減少時，破骨細(xì)胞的活性升高，導(dǎo)致骨小梁吸收進(jìn)程加快，而成骨細(xì)胞活性相對減弱，骨形成速度減慢，從而出現(xiàn)不可逆的骨丟失，造成骨質(zhì)疏松。血清骨鈣素反映骨代謝的狀況，能先于骨密度3～6個月發(fā)現(xiàn)骨量的改變，骨鈣素水平的顯著升高，與骨密度的丟失呈正相關(guān)，有助于骨質(zhì)疏松癥的診斷[7]，其含量與年齡密切相關(guān)，年齡較大的女性是血清骨鈣素異常升高和骨密度下降、骨質(zhì)疏松的高危人群[8]。所以，當(dāng)患者體內(nèi)雌激素水平降低時，血清骨鈣素的可以作為評估骨質(zhì)丟失的敏感指標(biāo)。本研究中，術(shù)后3個月，單純接受GnRH-α治療的A組，血清骨鈣素水平明顯高于術(shù)前(P<0.05)，以組內(nèi)年齡>35歲的患者變化為主，年齡≤35歲的患者經(jīng)過短周期的GnRH-α治療，并未出現(xiàn)明顯的骨質(zhì)丟失依據(jù)；經(jīng)過反加治療的B組不同年齡段血清骨鈣素水平和術(shù)前相比無明顯增高，這與替勃龍在骨骼方面表現(xiàn)出雌激素的保護(hù)作用有關(guān)，其直接作用于成骨細(xì)胞受體，并抑制破骨細(xì)胞，增加骨量合成并減少丟失。有資料表明，當(dāng)骨質(zhì)一旦開始出現(xiàn)破壞，伴隨骨密度下降，在停止使用GnRH-α一年后，患者都不能恢復(fù)到治療前水平，說明骨質(zhì)的丟失，恢復(fù)的時間是漫長的，所以預(yù)防重于治療，這也說明，反加療法的在保護(hù)骨質(zhì)中的重要性，尤其是對年齡較大的患者[9]。

由于子宮內(nèi)膜異位癥病變的輕重不同，患者的需求和敏感性不同，制定出合理的個體化治療方案是征服內(nèi)異癥的重要舉措。GnRH-α是公認(rèn)的有效治療藥物，常用的治療方案為短療程(3個月)，長療程(6個月)，由于費用高、時間長以及副作用等問題，實際臨床工作中順利完成長療程的患者并不多。本研究以3個周期的GnRH-α治療的患者作為研究對象，提高了患者的依從性，保證了數(shù)據(jù)的完整性，同時對篩選出需要反加治療的重點人群具有一定的臨床指導(dǎo)意義。雙側(cè)內(nèi)異囊腫是子宮內(nèi)膜異位癥的復(fù)發(fā)高危因素之一，所以一般建議進(jìn)行GnRH-α的長療程，因術(shù)后易復(fù)發(fā)需要長期持續(xù)輔助應(yīng)用GnRH-α，尤其對于年齡>35的患者，術(shù)后卵巢儲備功能恢復(fù)較慢，易發(fā)生骨質(zhì)丟失，治療的同時行反加療法安全有效，值得推廣。

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