內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療早期結(jié)直腸癌及癌前病變術(shù)后遲發(fā)性出血的危險因素分析

王洪波 劉苗 徐明垚 郭銀 潘夏 胡俊杰 陳清波

湖北省腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡科（武漢430079）

由于飲食結(jié)構(gòu)及生活習(xí)慣的改變，結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）在我國發(fā)病率逐年升高，已躍居第3-5位，晚期結(jié)直腸癌生存率不足10%，而多數(shù)早期結(jié)直腸癌可以治愈，5年生存率可達(dá)90%［1］。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步，以及內(nèi)鏡醫(yī)師對早期結(jié)直腸癌認(rèn)識的提高，其檢出率逐年提高。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）的日趨成熟，成為早期結(jié)直腸癌有效的治療方法［2］。由于結(jié)直腸腸壁菲薄，結(jié)構(gòu)迂曲多變，ESD操作相對困難，加之主要并發(fā)癥遲發(fā)性出血處置難度較大，造成結(jié)直腸ESD并沒有得到廣泛應(yīng)用。本文就早期結(jié)直腸癌及癌前病變ESD術(shù)后遲發(fā)性出血可能危險因素進(jìn)行探討，為臨床預(yù)防提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料依據(jù)《中國早期結(jié)直腸癌及癌前病變篩查與診治共識意見》中對早期結(jié)直腸癌及癌前病變的定義［1］，回顧性收集2012年10月至2016年10月，于本院內(nèi)鏡科行ESD治療并經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)的早期結(jié)直腸癌及癌前病變患者122例，其中男68例，女70例；年齡33～84歲（67±3.2歲）。術(shù)前常規(guī)服用抗血小板和/或抗凝藥物患者，于術(shù)前3～5天停藥，術(shù)后3～5天恢復(fù)使用相關(guān)藥物?；颊咝g(shù)前告知手術(shù)風(fēng)險，常規(guī)簽署知情同意書。

1.2 主要器械OlympusCV-260SL高清放大功能主機(jī)；OlympusEU-ME1內(nèi)鏡超聲系統(tǒng)；OlympusGIFQ260J型胃鏡及CF-H260AI型腸鏡；CO2氣泵；ERBE ICC200D高頻電切裝置及APC 300氬離子凝固器；OlympusNM-4L-1注射針、KD-650U刀；HX-600-135止血夾；D-201-13404透明帽。

1.3 術(shù)前準(zhǔn)備術(shù)前經(jīng)普通腸鏡常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸早癌及癌前病變病例，均需通過超聲內(nèi)鏡、色素內(nèi)鏡評估范圍，并結(jié)合NICE（Narrow band imaging international colorectal endoscopic classification）及放大內(nèi)鏡進(jìn)行分型。術(shù)前常規(guī)行血液、心電圖、胸片、腹盆腔CT等相關(guān)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）放大染色腸鏡下觀察黏膜pit分型為V型（不規(guī)則的VA型或無結(jié)構(gòu)的VN型）；（2）病灶未做過活檢或治療，而抬舉征陰性者；（3）術(shù)前超聲內(nèi)鏡或盆腔CT明確提示病灶侵犯黏膜深層或腸外，以及淋巴結(jié)有明確轉(zhuǎn)移者。

1.4 手術(shù)方法及術(shù)后病理評估NBI及染色放大內(nèi)鏡確定病灶范圍，黏膜下注射含有腎上腺素及靛胭脂的透明質(zhì)酸鈉混合液，使病變明顯抬舉，距病灶邊緣外側(cè)5 mm處切開粘膜顯露并分離黏膜下層，術(shù)中遇細(xì)小血管以切開刀直接電凝止血，較粗血管以止血鉗電凝夾閉血管。病灶完整剝離后，仔細(xì)檢查創(chuàng)面，及時電凝顯露血管，預(yù)防出血。術(shù)畢退鏡時盡量將腸腔殘留糞水及氣體抽吸干凈。術(shù)后病理標(biāo)本以2 mm間隔連續(xù)切片，每個切片結(jié)果包括標(biāo)本基底和周邊切緣是否有腫瘤累及，是否有血管及淋巴管浸潤。

1.5 相關(guān)定義早期結(jié)直腸癌［1］：指浸潤深度局限于黏膜及黏膜下層的任意大小的結(jié)直腸上皮性腫瘤，無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。癌前病變：包括腺瘤、腺瘤病以及炎癥性腸病相關(guān)的異型增生。遲發(fā)性出血：指ESD術(shù)后12 h～14 d發(fā)生的創(chuàng)面出血，便血伴血紅蛋白丟失＞2 g/dL。根據(jù)日本結(jié)直腸癌的分類標(biāo)準(zhǔn)，將病變部位分為右半結(jié)腸（回盲部、升結(jié)腸及橫結(jié)腸右半部）、左半結(jié)腸（橫結(jié)腸左半部、降結(jié)腸及乙狀結(jié)腸）、直腸。病變纖維化程度［3］：根據(jù)注射透明質(zhì)酸鈉及靛胭脂后黏膜下層的表現(xiàn)將病變分為三級：無纖維化（F0）、輕度纖維化（F1）和重度纖維化（F2）。熟練及不熟練手術(shù)者［4］：指行結(jié)直腸ESD術(shù)前至少完成50例以上胃ESD，而不熟練者低于50例。術(shù)中明顯出血：指ESD術(shù)中應(yīng)用止血鉗電凝止血失敗，需要使用止血夾夾閉的出血。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。按照預(yù)設(shè)所要觀察的因素進(jìn)行分類，組間比較先行卡方檢驗(yàn)，其中P＜0.05的因素進(jìn)一步納入多因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果采用OR值及其95%CI表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ESD術(shù)后遲發(fā)性出血及止血情況本組對138例患者早期結(jié)直腸癌及癌前病變進(jìn)行ESD治療，其中10例患者（7.2%）術(shù)后發(fā)生遲發(fā)性出血，出血時間為術(shù)后12 h～7 d。所有發(fā)生遲發(fā)性出血患者均再次接受腸鏡檢查并在腸鏡下止血成功，止血方式為：止血夾止血7例（70%），見圖1；止血鉗電凝止血2例（20%）；APC止血1例（10%）。

2.2 ESD術(shù)后遲發(fā)性出血相關(guān)單因素分析結(jié)果發(fā)生遲發(fā)性出血組和未發(fā)生遲發(fā)性出血組在患者性別、年齡、合并癥、腫瘤大小、腫瘤形態(tài)及病理等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而在病灶位置（P=0.022）、病灶纖維化程度（P=0.016）、術(shù)中有無明顯出血（P=0.032）及手術(shù)者是否熟練（P=0.045）等方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

2.3 ESD術(shù)后遲發(fā)性出血相關(guān)多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果將病灶位置、病灶纖維化程度、術(shù)中有無明顯出血及手術(shù)者是否熟練納入多因素分析，結(jié)果提示病灶位于直腸（P=0.003，OR=4.64，95%CI：1.71～12.58）及病灶黏膜下層重度纖維化（P=0.009，OR=4.83，95%CI：1.49～15.60）是早期結(jié)直腸癌及癌前病變ESD術(shù)后發(fā)生延遲性出血的獨(dú)立危險因素。直腸病灶比右半或左半結(jié)腸病灶、重度纖維化比無或輕度纖維化病灶更易發(fā)生術(shù)后遲發(fā)性出血。詳見表2。

3 討論

ESD屬內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)，患者痛苦小，恢復(fù)快，費(fèi)用低，最初應(yīng)用于早期食管癌及早期胃癌的治療，無論腫瘤的大小或位置，ESD都有較高的整體切除率，因其安全有效，被臨床廣泛接受［5，6］。由于結(jié)直腸壁菲薄，結(jié)構(gòu)迂曲多變，結(jié)直腸ESD操作難度大［7］，術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥較食管、胃發(fā)生率高，致使早期結(jié)直腸癌及癌前病變的ESD開展困難。遲發(fā)性出血是結(jié)直腸ESD術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，內(nèi)鏡下止血失敗需追加外科手術(shù)治療，延長患者住院時間及花費(fèi)額外的醫(yī)療資源和費(fèi)用。因此，研究早期結(jié)直腸癌及癌前病變ESD術(shù)后發(fā)生遲發(fā)性出血的相關(guān)危險因素，對于臨床預(yù)防有實(shí)際意義。

圖1 降結(jié)腸早癌ESD及術(shù)后遲發(fā)性出血治療Fig.1 ESD for early colorectal cancer and treatment of delayed hemorrhage after operation in descending colon

既往文獻(xiàn)報道［8］指出病灶位于直腸是ESD術(shù)后遲發(fā)性出血的獨(dú)立危險因素，而直腸廣基息肉有較高出血傾向［9］，本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)直腸病灶更易發(fā)生術(shù)后遲發(fā)性出血，原因可能與直腸的解剖結(jié)構(gòu)與生理功能有關(guān)。直腸血管叢豐富，動靜脈管徑粗大，尤其是低位直腸病變，存在直腸下動脈和肛周動脈雙重供血，術(shù)中極易出血，電凝不確切至術(shù)后遲發(fā)出血。直腸生理功能為儲存固體糞便，排便時腸壁蠕動收縮，創(chuàng)面受擠壓，可誘發(fā)血管破裂出血。

EUI-GON等［10］研究發(fā)現(xiàn)黏膜下層重度纖維化是導(dǎo)致結(jié)直腸ESD術(shù)后并發(fā)癥的唯一相關(guān)因素，本研究結(jié)果也提示病灶黏膜下層纖維化程度越重越易發(fā)生術(shù)后遲發(fā)性出血，原因考慮為：（1）黏膜下注射困難致病灶無法有效抬舉，剝離層次不清，纖維化組織妨礙電凝鉗對血管的有效夾閉，可能電凝不徹底；（2）術(shù)中較易出血及反復(fù)止血致創(chuàng)面模糊，術(shù)后創(chuàng)面清理困難，可能遺漏顯露血管；（3）重度纖維化是結(jié)直腸ESD術(shù)后穿孔的獨(dú)立危險因素［11］，對腸道穿孔的顧慮易導(dǎo)致血管電凝不充分，成為術(shù)后再次出血隱患。SU等［12］研究認(rèn)為不適當(dāng)?shù)幕顧z是造成病灶黏膜下層纖維化的主要原因，因此對于術(shù)前評估可行ESD切除的病灶活檢應(yīng)當(dāng)慎重進(jìn)行。

消化道ESD風(fēng)險較高，具有較大挑戰(zhàn)性，特別是結(jié)直腸部位的ESD［13］。因此，為減少ESD術(shù)后遲發(fā)性出血的發(fā)生，建議行結(jié)直腸ESD時應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：（1）手術(shù)由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師實(shí)施，對于手術(shù)醫(yī)師培訓(xùn)應(yīng)遵循胃、食管、結(jié)腸的先后順序，循序漸進(jìn)；（2）ESD術(shù)中黏膜下注射應(yīng)充分，使病灶抬舉明顯，切除面暴露良好，保證手術(shù)視野清晰，有利于發(fā)現(xiàn)血管并行預(yù)防性電凝；（3）ESD術(shù)后對創(chuàng)面清理需仔細(xì)，不遺漏暴露血管，所見大小血管均應(yīng)徹底電凝使其完全閉合，對于深處較大血管電凝效果不能肯定時，可行鈦夾夾閉；（4）術(shù)后創(chuàng)面可噴灑血凝酶及生物止血凝膠，用以保護(hù)創(chuàng)面，必要時可用鈦夾或尼龍繩關(guān)閉創(chuàng)面；（5）對于直腸病灶，術(shù)后給予復(fù)方角菜酸酯栓1枚塞肛保護(hù)創(chuàng)面，并結(jié)合飲食管理，術(shù)后一周內(nèi)盡量保持大便稀軟。

綜上所述，病灶位于直腸及黏膜下層重度纖維化的早期結(jié)直腸癌及癌前病變ESD術(shù)后易發(fā)生遲發(fā)性出血，是術(shù)后遲發(fā)性出血的獨(dú)立危險因素，因此，對于此類應(yīng)做重點(diǎn)預(yù)防，建議由經(jīng)驗(yàn)豐富醫(yī)師實(shí)施，術(shù)前充分評估風(fēng)險，術(shù)中仔細(xì)操作，做好創(chuàng)面處理，術(shù)后密切觀察病情及合理開放飲食，采取各種措施有助于降低ESD術(shù)后遲發(fā)性出血的發(fā)生。

表1 138例早期結(jié)直癌及癌前病變內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后遲發(fā)性出血的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of delayed bleeding following endoscopic submucosal dissection in 138 cases of early colorectal cancer and precancerous lesions

表2 早期結(jié)直癌及癌前病變內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后遲發(fā)性出血相關(guān)多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果Tab.2 Multivariate analysis by unconditional logistic regression of delayed bleeding following endoscopic submucosal dissection in 138 cases of early colorectal cancer and precancerous lesions

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