大動脈粥樣硬化性腦梗死的復(fù)發(fā)與阿司匹林抵抗的相關(guān)危險因素分析

朱方方 錢偉東

蚌埠醫(yī)學院1第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（安徽蚌埠233040），2第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（安徽蚌埠233000）

目前腦梗死是我國腦血管疾病中最主要和最常見的一種疾病，該病易復(fù)發(fā)且致殘性很高，嚴重影響人們的生存質(zhì)量，其治療方法有多種，其中保守治療中的抗血小板治療是目前最有循證醫(yī)學證據(jù)的防治措施，而阿司匹林（aspirin，ASP）則是現(xiàn)階段最常使用的抗血小板聚集藥物，但臨床上有一部分腦梗死患者規(guī)律使用ASP抗血小板聚集，仍然再次發(fā)生腦血栓，這一現(xiàn)象與阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）有關(guān)［1］。本研究旨在通過血栓彈力圖（thrombelastogram，TEG）檢測大動脈粥樣硬化腦梗死患者AR的發(fā)生情況，探討AR對大動脈粥樣硬化性腦梗死復(fù)發(fā)的影響及AR產(chǎn)生的危險因素，為腦梗死的預(yù)防及復(fù)發(fā)治療提供個體化方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 入組標準選擇2015年6月至2016年12月住院的大動脈粥樣硬化性腦梗死患者，共161例（男88例，女73例），年齡（65.45±10.29）歲。選入標準：（1）均符合全國第四屆腦血管病學術(shù)會議診斷標準，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實；（2）100×109g/L＜血小板計數(shù) ＜300×109g/L；（3）均無ASP使用禁忌；（4）均無使用其他抗血小板聚集、抗凝及影響ASP代謝的藥物；（5）均無活動性出血、惡性腫瘤、血液病、風濕病、嚴重心臟疾病、嚴重肝腎功能異常、近期手術(shù)史等；（6）患者均接受宣傳教育，有良好依從性，均記錄一般情況、既往史、家族史、生活習慣、血細胞分析、生化指標。

1.1.2 隨訪方法入組均口服ASP（拜耳公司）300 mg，每晚1次，1周后用TEG檢測血小板抑制率，分為阿司匹林敏感（aspirin sensitivity，AS）組和AR組，跟蹤至少6個月，以再次出現(xiàn)新發(fā)腦梗死、腦出血、心肌梗死、動脈血栓、死亡等停止隨訪；院外均繼續(xù)口服ASP 100 mg，每晚1次，均控制不良因素；根據(jù)有無腦梗死復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組。

1.1.3 復(fù)發(fā)標準（1）在原有神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀、體征好轉(zhuǎn)或消失的基礎(chǔ)上，再次出現(xiàn)同側(cè)或?qū)?cè)新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀、體征；包括隨訪中因腦梗死復(fù)發(fā)死亡患者；（2）腦CT或MRI提示新鮮梗死灶（同側(cè)或?qū)?cè)）；（3）排除短暫性腦缺血發(fā)作、同一部位的腦梗死、進展性腦卒中。

1.2 研究方法入組1周后抽肘靜脈血送檢，操作按TEG規(guī)定執(zhí)行。花生四烯酸（arachidonic acid，AA）途徑血小板抑制率＞50%，為AS；AA途徑血小板抑制率＜50%，為AR。

1.3 統(tǒng)計學方法應(yīng)用SPSS 17.0軟件。計量資料用均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。多因素分析：用Logistic多元逐步回歸分析，單因素分析：計算比值比（OR）及95%可信區(qū)間（95%CI）和P值。

2 結(jié)果

共161例入組，其中AS 106例、AR 55例，AR的發(fā)生率為34.2%；共64例復(fù)發(fā)腦梗死，其中AS組復(fù)發(fā)18例、AR組復(fù)發(fā)46例，無死亡病例。

2.1 復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組AR的發(fā)生率比較復(fù)發(fā)組患者AR發(fā)生率（46/64，71.9%）顯著高于非復(fù)發(fā)組（9/97，9.3%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 AR組與AS組腦梗死復(fù)發(fā)率比較AR組腦梗死復(fù)發(fā)率（46/55，83.6%）明顯高于AS組（18/106，17.0%），差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組臨床相關(guān)指標的比較年齡、糖尿病、TC、Hcy、Apo-a在兩組之間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組臨床相關(guān)指標的比較Tab.1 Comparison of clinical indexes between recurrent group and non-recurrent group ±s

表1 復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組臨床相關(guān)指標的比較Tab.1 Comparison of clinical indexes between recurrent group and non-recurrent group ±s

注：△為校正值

2.4 復(fù)發(fā)組中AR與AS臨床相關(guān)指標的比較糖尿病、LDL-C和Hs-CRP在兩組間分布不同（P＜0.05），其余指標在兩組間尚無差異。見表2。

2.5 AR危險因素的Logistic回歸分析結(jié)果年齡、性別、高血壓病、糖尿病、Hs-CRP、TC是AR的危險因素。年齡每增加1歲，AR的發(fā)生風險提高1.073倍；男性AR的發(fā)生風險是女性的0.061倍；高血壓病患者發(fā)生AR的概率是無高血壓病的166.141倍；糖尿病患者AR的發(fā)生風險是無糖尿病的0.03倍；高TC及Hs-CRP均會增加AR的發(fā)生風險。見表3。

3 討論

世界卒中組織權(quán)威報告：平均每6秒左右就有一人死于腦梗死，每年約有600萬人死于腦梗死。研究表明：大動脈粥樣硬化性腦梗死有更高的發(fā)病率和病死率，合理規(guī)律使用ASP能明顯降低復(fù)發(fā)及死亡。但臨床普遍存在AR，部分患者即使規(guī)律口服ASP仍然繼續(xù)發(fā)生各種血栓性事件，這一現(xiàn)象已經(jīng)被越來越多的臨床醫(yī)生重視，這也是未來亟待解決的臨床難題。

表2 復(fù)發(fā)組中AR與AS臨床相關(guān)指標的比較Tab.2 Comparison of clinical indexes between AR and AS in recurrent group ±s

表2 復(fù)發(fā)組中AR與AS臨床相關(guān)指標的比較Tab.2 Comparison of clinical indexes between AR and AS in recurrent group ±s

表3 AR危險因素的Logistic回歸分析結(jié)果Tab.3 Logistic regression analysis of risk factors of AR

早在1993年，GROTEMEYER等［2］就已經(jīng)證明了AR的存在。目前學術(shù)界已認可AR的存在具有普遍性，但受種族、入組標準、實驗室檢測方法、藥物劑量及劑型、患者依從性、受教育程度、基礎(chǔ)疾病、飲食、不良習慣等影響，AR的發(fā)生率亦不同，波動在5%～61%之間［3］。雖然研究者得出的AR發(fā)生率不同，但均提示AR已不容小覷。本文對161例入組患者進行研究，發(fā)現(xiàn)AR在大動脈粥樣硬化性腦梗死患者中普遍存在，AR對腦梗死復(fù)發(fā)有直接影響，本研究得出AR發(fā)生率可達34.16%，這與前人研究結(jié)果是一致的；本研究還表明AR患者腦梗死復(fù)發(fā)的概率大于AS患者，且兩者之間有明顯不同，表明AR患者比AS患者更容易再發(fā)腦梗死，需積極調(diào)整抗血小板藥物改善AR，這對已經(jīng)出現(xiàn)AR，但尚未出現(xiàn)腦梗死復(fù)發(fā)的患者有重要幫助；本文還得出腦梗死復(fù)發(fā)患者AR的發(fā)生率高于AS，且受糖尿病、年齡、脂代謝的影響，提示控制好血糖、血脂可以改善AR，改善腦梗死預(yù)后。本文還得出，年齡、糖尿病、TC、Apo-a、Hcy對大動脈粥樣硬化性腦梗死的復(fù)發(fā)有重要影響，而性別、高血壓病、Hs-CRP、TG、LDL-C、Apo-b、冠心病對腦梗死的復(fù)發(fā)無明顯影響。這與既往文獻［4-5］得出高血壓病、性別、吸煙、用藥依從性是腦梗死復(fù)發(fā)的危險指標結(jié)論不同，原因可能是，本研究樣本量偏小及隨訪觀察期偏短，未發(fā)現(xiàn)腦梗死復(fù)發(fā)的其他危險因素，若積累更多的樣本資料和對未發(fā)生腦梗死復(fù)發(fā)的患者繼續(xù)跟蹤隨訪，也許會有更多的發(fā)現(xiàn)。

已有國內(nèi)外多名學者研究AR，但AR產(chǎn)生的原因及發(fā)生機制尚未完全弄清楚，這對AR防治產(chǎn)生了消極影響。KIM等［6］指出AR與糖尿病、高齡、ASP劑量不足等多種因素有關(guān)。學者［7-9］在研究中指出AR經(jīng)常能夠在依從性差的個體中被發(fā)現(xiàn)；還指出與非糖尿病患者相比AR更容易出現(xiàn)在糖尿病患者上；得出AR與體質(zhì)指數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白呈正相關(guān)。這與本研究結(jié)論具有一致性：伴有糖尿病的大動脈粥樣硬化性腦梗死患者發(fā)生AR的風險高于無糖尿病患者。CAI等［10］指出AR還受生活方式、遺傳因素、基礎(chǔ)疾病、藥物相互作用、ASP劑量等影響。本研究對復(fù)發(fā)組中AR和AS相關(guān)指標進行t檢驗時得出糖尿病、LDL-C和Hs-CRP是AR的危險因素；在對161例研究對象進行AR的危險因素Logistic分析時發(fā)現(xiàn)年齡、性別、糖尿病、高血壓病、Hs-CRP、TC均是AR產(chǎn)生的危險因素；這兩者結(jié)局有所差別，可能是因為在做單因素t檢驗分析時樣本量小、且并未考慮其他混雜因素的影響，而多因素邏輯分析時樣本量相對較大、且考慮到了其他因素的影響，從準確性上來說Logistic分析更具有可信度。當然，AR產(chǎn)生的具體危險因素，仍需要更大量的樣本數(shù)據(jù)來驗證。除此之外，本研究并未對AR的發(fā)病機制展開探討，這將在以后的研究中進一步探討。

本研究還發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)組Hcy水平顯著超過了非復(fù)發(fā)組，二者有明顯差異。多名研究者得出高Hcy血癥參與并促進了動脈粥樣硬化，在大動脈粥樣硬化性腦梗死中高Hcy血癥有著更高的發(fā)生率，但本研究Logistic分析時并未發(fā)現(xiàn)高Hcy血癥與AR有關(guān)系，這與陳雅潔等［11］研究得出的AR和高Hcy血癥有關(guān)有一定差別，該研究尚未明確高Hcy血癥致使AR發(fā)生的機制，推測可能系Hcy在代謝過程中產(chǎn)生了大量的氧自由基、過氧化物等有害物質(zhì)，最終使血管內(nèi)皮細胞功能損傷，血小板的黏附加速血栓形成所致。而本研究雖然發(fā)現(xiàn)Hcy是大動脈粥樣硬化性腦梗死復(fù)發(fā)的危險因素，但邏輯分析時并未能得出這樣的結(jié)論：Hcy會增加AR發(fā)生的風險。這可能是因為本研究樣本量偏少和本試驗方法的局限性，還需要多中心大樣本研究，這將在以后的研究中得到改善。

目前AR尚無完全有效的治療手段，AR防治仍然是需要迫切解決的難題。IKEDA等［12］指出：缺血性腦血管病患者在口服ASP聯(lián)合應(yīng)用其他抗血小板聚集藥物時，所帶來的總收益并不高于單用ASP。GEEGANAGE等［13］在一項薈萃分析時得出不同結(jié)論：與ASP單藥相比，聯(lián)合雙抗更能減低卒中、心肌梗死、死亡事件的風險。中國學者［14］對ASP聯(lián)合氯吡格雷雙抗及ASP單藥治療非致殘性的急性腦血管事件的高危人群研究：聯(lián)合應(yīng)用ASP及氯吡格雷雙抗治療在降低腦卒中復(fù)發(fā)的風險方面超過了ASP單藥治療，并且未見嚴重的臟器出血等并發(fā)癥。蘇微微等［15］亦在研究中指出聯(lián)合應(yīng)用ASP氯吡格雷可以改善AR。以上資料提示雙抗治療對AR改善有幫助，能降低腦梗死復(fù)發(fā)風險。腦血管疾病指南循證醫(yī)學證據(jù)的觀點：ASP在低劑量下可有效控制血小板的聚集。亦有試驗數(shù)據(jù)支持，在體內(nèi)低于325 mg的ASP可以使血小板抑制率達到滿意狀態(tài)；而MARDIKAR等［16］體外試驗數(shù)據(jù)表明，ASP在劑量達到325～1 300 mg時抗血小板聚集的效果才能達到最佳。有部分聲音認為提高ASP劑量能夠增強抗血小板聚集，改善AR。另有研究［17-18］得出，在伴有糖尿病的腦梗死患者當中，增加ASP單次給藥劑量及服用次數(shù)可提高對血小板的抑制率，可以明顯改善AR。而另有一部分學者并不同意此觀點，認為無原則的增加劑量并不能有效改善ASP對血小板的抑制，同時還可能增加不良反應(yīng)。因此不能單純的增加劑量來改善AR，而是更換其他方法減少AR。如選擇單用及聯(lián)用其他途徑的抗血小板聚集藥物，如單用氯吡格雷或者噻氯匹定，可以延緩動脈粥樣硬化、減低AR發(fā)生率；還可以嘗試新型抗血小板聚集藥物，如西洛他唑、普拉格雷等［19］。HAN等［20］指出聯(lián)用西洛他唑、氯吡格雷和ASP這三種抗血小板藥物的療效明顯優(yōu)于氯吡格雷和ASP聯(lián)用，這三聯(lián)藥物聯(lián)用時可以明顯降低支架術(shù)后患者血栓事件的發(fā)生。

綜上，大動脈粥樣硬化性腦梗死中普遍存在AR，AR明顯增加了腦梗死復(fù)發(fā)風險，因此，對于大動脈粥樣硬化性腦梗死患者，尤其伴有多種基礎(chǔ)疾病及不良因素時，利用TEG檢測血小板抑制率可以及早發(fā)現(xiàn)AR，及早對AR采取干預(yù)措施，因人用藥，這對預(yù)防已經(jīng)出現(xiàn)AR但尚未腦梗死復(fù)發(fā)的患者有重要意義。

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