新診斷和干擾素治療失敗的慢性髓性白血病患者應(yīng)用伊馬替尼治療的效果

彭毅

白血病屬于常見(jiàn)血液系統(tǒng)惡性克隆增生性疾病的一種，可以將其分為慢性期、加速期與急性期[1-3]。該疾病的特征性改變?yōu)镻hl染色體，并且該疾病對(duì)患者的身心健康與生活質(zhì)量均造成了嚴(yán)重影響，所以及時(shí)尋找一種有效方式對(duì)其進(jìn)行治療是十分必要的。以往臨床上通常會(huì)選擇干擾素α對(duì)患者進(jìn)行治療，但是該治療方式只能夠緩解部分患者的細(xì)胞遺傳學(xué)，還有大部分患者因?yàn)殡y以對(duì)藥物毒副作用耐受，進(jìn)而被迫停止進(jìn)行治療。伊馬替尼屬于酪氨酸激酶抑制劑的一種，特異性較高，在慢性髓性白血病治療上能夠獲得一定的臨床應(yīng)用效果，在臨床上已經(jīng)發(fā)展成為初診慢性髓性白血病患者的一種有效治療藥物[4-8]。在伊馬替尼應(yīng)用之前，慢性髓性白血病慢性期患者通常會(huì)采用干擾素進(jìn)行治療，現(xiàn)階段，因受到各方面因素的影響，國(guó)內(nèi)依舊有部分患者會(huì)選擇采用干擾素進(jìn)行治療，采用該藥物治療失敗或者難以耐受該藥物之后，再采用伊馬替尼進(jìn)行治療[9-11]。為此，本研究在新診斷和干擾素治療失敗的慢性髓性白血病患者治療中應(yīng)用了伊馬替尼，并對(duì)其應(yīng)用效果進(jìn)行了對(duì)比探究，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 100例慢性髓性白血病患者均于2011年1月～2015年1月在本院接受治療，其中有50例為新診斷的慢性髓性白血病患者（甲組），平均年齡（42.58±6.38）歲，平均血小板數(shù)（425.35±56.38）×109/L，男36例，女14例；10例患者有外周血原始細(xì)胞，40例患者無(wú)外周血原始細(xì)胞；2例患者有額外異常染色體，48例患者無(wú)額外異常染色體。50例為重組人干擾素α-2b治療失敗的慢性髓性白血病患者（乙組），平均年齡（43.05±6.05）歲，平均血小板數(shù)（436.69±40.28）×109/L，男39例，女11例；7例患者有外周血原始細(xì)胞，43例患者無(wú)外周血原始細(xì)胞；1例患者有額外異常染色體，49例患者無(wú)額外異常染色體。兩組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均在自愿情況下簽署了知情同意書(shū)，且兩組患者均采用伊馬替尼進(jìn)行治療，治療后原發(fā)性細(xì)胞遺傳學(xué)耐藥的具體定義為：對(duì)患者進(jìn)行6個(gè)月的治療后，沒(méi)有細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)出現(xiàn)，或者對(duì)其進(jìn)行12個(gè)月的治療后，依然沒(méi)有得到部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，或者對(duì)其進(jìn)行18個(gè)月的治療后，沒(méi)有得到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。

1.2 方法 制備染色體：取2 ml患者骨髓，染色體標(biāo)本采用短期培養(yǎng)法（不加植物血凝素）或者直接法進(jìn)行制備，采用R顯帶技術(shù)進(jìn)行顯帶處理之后，分析核型，對(duì)每例患者20～40個(gè)中期分裂相進(jìn)行分析，將人類(lèi)細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體制作為依據(jù)，報(bào)告染色體核型。

BCR-ABL融合基因的PCR檢測(cè)：分離骨髓血單個(gè)核細(xì)胞，總RNA采用Tr izol進(jìn)行提取，c DNA第一鏈采用逆轉(zhuǎn)錄酶試劑盒與隨機(jī)引物進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄合成，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容來(lái)展開(kāi)相關(guān)步驟。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)納入SPSS20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用“x±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 分子生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)分析 兩組患者經(jīng)過(guò)24個(gè)月的治療后，甲組中有47例患者獲得部分細(xì)胞學(xué)反應(yīng)，所占比例為94%，乙組中有46例，所占比例為92%，兩組對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但是甲組中有41例患者經(jīng)過(guò)6個(gè)月治療后，便成功獲得了部分細(xì)胞學(xué)反應(yīng)，所占比例為82%，顯著高于乙組患者的36%（13/50）。甲組中有43例患者獲得完全細(xì)胞學(xué)反應(yīng)，所占比例為86%，乙組中有34例，所占比例為68%，兩組對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。甲組中有35例患者獲得完全分子生物學(xué)反應(yīng)，所占比例為70%，高于對(duì)照組的40%（20/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。甲組患者獲得完全細(xì)胞學(xué)反應(yīng)的中位時(shí)間為5個(gè)月，顯著短于乙組的10個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 細(xì)胞遺傳學(xué)耐藥情況分析 甲組中有11例患者為細(xì)胞遺傳學(xué)耐藥，所占比例為22%，有3例為原發(fā)性細(xì)胞遺傳學(xué)耐藥，所占比例為6%；乙組中有28例患者均為原發(fā)性細(xì)胞遺傳學(xué)耐藥，所占比例為56%。對(duì)比可知，相較于甲組，乙組患者的伊馬替尼的耐藥率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 藥物毒副作用對(duì)比 兩組患者經(jīng)過(guò)治療后，獲得了類(lèi)似的非血液學(xué)和血液學(xué)毒副作用，水鈉潴留為其主要表現(xiàn)，其中甲組中有11例患者肌肉酸痛，15例患者腹瀉，33例治療失敗，乙組中有12例患者肌肉酸痛，14例患者腹瀉，34例治療失敗，兩組對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是對(duì)兩組患者的血液血毒性進(jìn)行對(duì)比分析可知，相較于甲組，乙組患者白細(xì)胞減少率與Ⅲ～Ⅳ級(jí)貧血率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組血液血毒性對(duì)比[n（%）]Table1 Comparison of blood toxicity between two groups[n(%)]

3 討論

通常情況下，臨床上采用伊馬替尼對(duì)慢性髓性白血病患者進(jìn)行治療時(shí)，通常會(huì)將分子生物學(xué)效應(yīng)和細(xì)胞遺傳學(xué)效應(yīng)作為一個(gè)重要的衡量指標(biāo)。研究顯示，采用劑量為40 mg的伊馬替尼對(duì)慢性髓性白血病患者進(jìn)行治療之后，最好的表現(xiàn)為能夠在6個(gè)月之后獲得部分細(xì)胞學(xué)反應(yīng)，治療12個(gè)月之內(nèi)獲得完全細(xì)胞學(xué)反應(yīng)。本研究通過(guò)分析后得知，采用伊馬替尼治療干擾素治療失敗的慢性髓性白血病患者時(shí)，沒(méi)有達(dá)到最好的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，甲組中有41例患者經(jīng)過(guò)6個(gè)月治療后，便成功獲得了部分細(xì)胞學(xué)反應(yīng)，所占比例為82%，顯著高于乙組患者的36%，43例患者獲得完全細(xì)胞學(xué)反應(yīng)，所占比例為86%，高于乙組的68%。雖然對(duì)慢性髓性白血病患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)定時(shí)，可以將完全細(xì)胞學(xué)反應(yīng)和生物學(xué)反應(yīng)作為兩個(gè)重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)，但是通過(guò)對(duì)近年來(lái)的研究進(jìn)行分析可知，達(dá)到深層次的分子生物學(xué)反應(yīng)的患者存在有良好的長(zhǎng)期無(wú)病生存轉(zhuǎn)歸，本研究結(jié)果顯示，甲組中有35例患者獲得完全分子生物學(xué)反應(yīng)，所占比例為70%，高于對(duì)照組的40%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可知慢性髓性白血病患者應(yīng)該及早采用伊馬替尼進(jìn)行治療。本研究結(jié)果還顯示，相較于甲組，乙組患者的伊馬替尼的耐藥率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），臨床上尚未完全明確經(jīng)干擾素治療失敗的慢性髓性白血病患者臨床療效較差的具體原因，我們對(duì)其進(jìn)行推測(cè)分析之后，可以將其歸納為以下幾點(diǎn)：①BCR-ABL融合基因的基因突變或者異常擴(kuò)增會(huì)異常激活PI3K/AKT、STAT、絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)途徑，這屬于伊馬替尼的重要藥物機(jī)制之一。②采用伊馬替尼對(duì)患者治療3個(gè)月時(shí)，相較于BCRABL融合基因大于10%的患者，BCR-ABL融合基因小于10%患者5年之內(nèi)獲得累積主要分子生物學(xué)反應(yīng)的比例更高，這充分說(shuō)明越早獲得較深程度分子生物學(xué)反應(yīng)，便能夠獲得高的臨床治療有效率。

綜上所述，相較于干擾素治療失敗的慢性髓性白血病患者，新診斷的慢性髓性白血病患者采用伊馬替尼進(jìn)行治療的效果更加顯著，而干擾素治療失敗的慢性髓性白血病患者應(yīng)該及時(shí)采用第二代酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行治療。

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