替米沙坦對(duì)血透合并繼發(fā)性甲亢患者鈣磷代謝的影響

唐君平，黃潔平，張魁正，何 敏，曾曉琳

(汕頭大學(xué)附屬粵北人民醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東 韶關(guān) 512026)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)已成為慢性腎臟病(CKD)患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。循環(huán)中持續(xù)高水平的全段甲狀旁腺激素(iPTH)可引起鈣磷代謝紊亂，主要表現(xiàn)為骨痛、骨骼畸形、皮膚瘙癢、轉(zhuǎn)移性鈣化，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，增加慢性腎臟病患者的心血管病死率和全因病死率。SHPT的治療有藥物、手術(shù)和介入三種方式[1]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在各種慢性腎臟病進(jìn)展中起重要作用，因此阻斷RAS可延緩慢性腎臟病的進(jìn)展[2]。目前在一些動(dòng)物模型中已證實(shí)Ang Ⅱ能夠通過(guò)Ang Ⅱ-HuR-COX-2途徑抑制COX-2的表達(dá)，降低iPTH的水平[3]。本文選擇于汕頭大學(xué)附屬粵北人民醫(yī)院規(guī)律行血透患者，觀察替米沙坦對(duì)人體iPTH分泌的影響。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2015年6月至2016年12月在本院接受規(guī)律血透并繼發(fā)甲亢的患者57例，男30例，女27例；年齡28～82(57.7±16.3)歲，透析齡≥半年。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重感染；全身衰竭；重度營(yíng)養(yǎng)不良；明確的惡性腫瘤，預(yù)期生存<3個(gè)月；其他臟器功能嚴(yán)重異常；消化道出血、明顯的消化道癥狀；精神及意識(shí)障礙。

按治療方法的不同將57例患者分為治療1組、治療2組和對(duì)照組。3組性別、年齡、BMI、透析齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均自愿參與并簽署知情同意書(shū)。

組別n性別/例男女年齡/歲BMI/(kg·m-2)透析齡t/年對(duì)照組179856.1±14.130.6±3.64.2±2.4治療1組20101056.2±15.331.7±7.53.8±2.7治療2組2011960.7±11.432.6±6.44.1±2.3

1.2 治療方法

3組透析時(shí)間均為3次·周-1，4 h·次-1。對(duì)照組予口服骨化三醇0.25～0.75 μg，3 次·周-1，透析日晚間口服。在對(duì)照組的基礎(chǔ)上：治療1組加服替米沙坦40 mg·次-1，1次·d-1；治療2組口服替米沙坦80 mg·次-1，1次·d-1。

1.3 觀察指標(biāo)

檢測(cè)3組患者治療前及治療6個(gè)月后的血清iPTH、鈣及磷水平，并觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況及時(shí)處理并記錄。血清鈣、血清磷用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定；血清iPTH用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組治療前、治療6個(gè)月后各生化指標(biāo)比較

治療前，3組患者血清iPTH、鈣及磷水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)月后，治療1組、2組較對(duì)照組血清iPTH、磷水平明顯降低，而血清鈣含量較對(duì)照組升高(均P<0.05)；治療2組血清iPTH、磷水平較治療1組降低，而血清鈣治療1組升高(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

組別n時(shí)間鈣c/(mmol·L-1)磷c/(mmol·L-1)iPTHc/(pmol·L-1)對(duì)照組17治療前2.36±0.341.85±0.3236.45±4.93治療6個(gè)月后1.97±0.222.25±0.2977.94±10.75治療1組20治療前2.31±0.311.84±0.3231.65±6.80治療6個(gè)月后2.16±0.25*2.04±0.21*62.58±13.84*治療2組20治療前2.33±0.281.77±0.2732.51±6.45治療6個(gè)月后2.35±0.23*△1.85±0.21*△52.00±9.36*△

*P<0.05與對(duì)照組治療6個(gè)月后比較；△P<0.05與治療1組治療6個(gè)月后比較。

2.2 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況

不良反應(yīng)類型為咳嗽，患者癥狀輕微，未行特殊處理。對(duì)照組、治療1組不良反應(yīng)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5%，治療2組不良反應(yīng)2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10%。3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

SHPT患者主要表現(xiàn)為鈣、磷、甲狀旁腺激素(PTH)代謝紊亂，其中低鈣、高磷血癥被認(rèn)為是SHPT發(fā)生、發(fā)展的重要因素，因此SHPT的治療應(yīng)首先糾正低鈣、高磷血癥，進(jìn)而控制PTH的分泌。SHPT治療中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血鈣、血磷水平以調(diào)整治療方案[4]。

ACEI與ARB在各種腎臟疾病中有著廣泛應(yīng)用。目前大家對(duì)ACEI與ARB在腎臟疾病中的作用途徑普遍認(rèn)知是：通過(guò)對(duì)腎小球血流動(dòng)力學(xué)的特殊調(diào)節(jié)作用——擴(kuò)張入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈，但對(duì)出球小動(dòng)脈的擴(kuò)張強(qiáng)于入球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)高壓、高灌注和高濾過(guò)。越來(lái)越多的證據(jù)表明ARB除降壓作用外，還有降低患者蛋白尿水平及腎臟保護(hù)作用[5-6]。

環(huán)氧化酶是花生四烯酸合成各種內(nèi)源性前列腺素(PGs)過(guò)程中的限速酶。而前列腺素對(duì)PTH的分泌有抑制作用[7]。COX-2在正常腎臟有少量表達(dá)，而高表達(dá)于甲狀旁腺細(xì)胞(PG)。

RNA結(jié)合蛋白人類抗原R(HuR)是胚胎致死異常視覺(jué)(ELAV)基因家族成員，主要表達(dá)于細(xì)胞核中，與COX-2的3′UTR結(jié)合，使得細(xì)胞中COX-2的表達(dá)水平上調(diào)[8-9]。而COX-2在炎癥進(jìn)程中起著重要作用[10]。HuR可促進(jìn)細(xì)胞中COX-2的表達(dá)水平上調(diào)[9]，而COX-2選擇性抑制劑可抑制PG組織內(nèi)COX-2表達(dá)上調(diào)，并抑制PG增生[11]。血管緊張素可直接刺激腎臟系膜細(xì)胞、腎臟纖維母細(xì)胞增殖，影響TGF-β、HuR、促炎癥基因環(huán)氧化酶-2(COX-2)等細(xì)胞因子的表達(dá)，導(dǎo)致腎臟纖維化[12-13]。所以，理論上Ang Ⅱ能夠通過(guò)Ang Ⅱ-HuR-COX-2途徑抑制COX-2的表達(dá)，降低iPTH的水平。已有研究[3,14]顯示通過(guò)Ang Ⅱ抑制COX-2的表達(dá)，可以減輕腎臟纖維化和甲狀旁腺增生。

本研究選取的3組患者均每周進(jìn)行3次血液透析治療。治療1組、2組在骨化三醇常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，分別加用替米沙坦40、80 mg。3組于治療前及治療6個(gè)月后采集血液，測(cè)定血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)、鈣及磷水平。結(jié)果表明，治療6個(gè)月后，治療1組、2組較對(duì)照組血清iPTH、磷水平明顯降低，而血清鈣含量高于對(duì)照組(均P<0.05)；治療2組血清iPTH、磷水平較治療1組降低，且血清鈣高于治療1組(均P<0.05)。提示替米沙坦可改善尿毒癥患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，并且其作用與劑量可能有一定的關(guān)系。

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