IMRT聯(lián)合TP方案治療局部晚期食管鱗癌療效及安全性研究

許俐文 丁 婷 姚曉丹 王 純

食管癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，早期可無癥狀或癥狀輕微，若發(fā)展到進(jìn)行性吞咽困難已屬中晚期，許多已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，尤其是患者，確診時(shí)只有不到10%的病例可以做根治性切除。放療是食管癌的主要治療手段，但僅靠單一常規(guī)放療，5年生存率一直在10%左右，其主要原因?yàn)榫植繌?fù)發(fā)或未控[1]。目前化療是除手術(shù)治療以外臨床上公認(rèn)的最有效治療方法之一，雖近期效果顯著，但是遠(yuǎn)期效果仍然不佳，加上化療治療之后患者復(fù)發(fā)率較高，多數(shù)患者需要接受多次的化療治療，副作用較大，給患者的精神與身體帶來了一定的負(fù)擔(dān)與壓力，且治療費(fèi)用較為昂貴[2-3]。近年來調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)技術(shù)臨床應(yīng)用越來越廣泛，在減輕不良反應(yīng)及提高療效等方面，較常規(guī)放療技術(shù)優(yōu)勢，尤其在食管癌患者放棄手術(shù)前提下更具優(yōu)勢，能夠在采用高劑量照射時(shí)仍然保護(hù)周圍組織，對局部的治療更加精確[4]。因此我們在臨床充不斷摸索和改進(jìn)治療方案，盡可能的改善其生存質(zhì)量并延長患者生存期，提高藥物治療的安全性及有效性。近年來我院采用聯(lián)合放化療治療的方法，予適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合TP方案化療治療晚期肺鱗癌，取得了較為滿意的效果，本文采用瞻性研究，旨在探討該聯(lián)合治療療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月至2016年7月我院收治的局部食管鱗癌晚期76例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①纖維胃鏡確診食管癌，經(jīng)肝臟B超、胸片等影像學(xué)檢查無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5]，病理類型均為鱗癌，臨床分期為Ⅱ期、Ⅲ期；②KPS評分≥80分[6]； ③年齡為40～68歲；④入院前均未接受過放治療及其他抗腫瘤治療及手術(shù)治療；⑤患者心肺功能、血常規(guī)、肝腎功能能耐受本方案。隨機(jī)分為兩組，對照組年齡40～62歲，平均年齡(54.8±7.8)歲，男性20例，女性18例；臨床分期Ⅲ期20例，Ⅱ期18例；觀察組年齡40～62歲，平均年齡(53.1±6.7)歲，男性19例，女性19例；臨床分期為Ⅲ期21例，Ⅱ期17例。兩組患者一般資料及疾病的基線水平等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組患者一般資料/例

1.2 方法

對照組：TP組患者治療第1天，靜脈滴注70 mg/(m·d)順鉑+150 ms/(m·d)紫杉醇進(jìn)行化療?；?個(gè)周期，每個(gè)周期21天。

觀察組：體模固定體位，CT模擬定位后重建圖象上勾畫靶區(qū)。靶區(qū)定義：大體腫瘤區(qū)(gross tumor volume，GTV)：包括食管腫瘤病灶GTV和食管旁腫大淋巴結(jié)GTVnd。GTV根據(jù)電子胃鏡、食管造影片和CT檢查結(jié)果共同確定上下界；GTVnd勾畫標(biāo)準(zhǔn)：短徑≥0.5 cm。臨床腫瘤區(qū)(clinical tumor volume，CTV)：軸向在GTV外擴(kuò)5～10 mm，縱向包括GTV外30 mm食管及食管旁組織，不包括區(qū)域淋巴結(jié)，如有組織屏障的適當(dāng)修改外擴(kuò)范圍。計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)：分別以GTV(包含GTVnd)及CTV為基礎(chǔ)均勻外擴(kuò)5 mm生成PTV-GTV及PTV。脊危及器官劑量限制：脊髓最大劑量<50 Gy，肺受照超過20 Gy以上的體積百分比V20≤25%、受照超過30 Gy以上的體積百分比V30≤20%，以上作為約束條件進(jìn)行優(yōu)化。用PrrVl平均劑量歸一處方劑量。靶區(qū)目標(biāo)：PTV-GTV平均劑量60 Gy/30次；PTV2劑量為54Gy/30次。限定子野總數(shù)<50個(gè)，子野面積>14 cm2，子野劑量≥5 MU。直線加速器6MV-X線每周治療5 天，每天1次。物理師完成適形計(jì)劃經(jīng)副主任醫(yī)師以上醫(yī)生確認(rèn)、CT模擬復(fù)位、加速器驗(yàn)證后實(shí)施治療。每21天為1個(gè)周期，一共給予2個(gè)周期化療。

1.3 觀察和評價(jià)指標(biāo)

出院后進(jìn)行隨訪，記錄患者各項(xiàng)指標(biāo)及不良反應(yīng)、生存情況。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)《實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[7]，采用WHO制定的《抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)》[8]結(jié)合影像學(xué)檢查、生化指標(biāo)等進(jìn)行評價(jià)。

治療效果。部分緩解(PR)：即靶病灶最大直徑減少至少30%；完全緩解(CR)：即所有靶病灶消失，維持超過4周；疾病進(jìn)展(PD)：即靶病灶最大直徑增加超過25%；疾病穩(wěn)定(SD)：即靶病灶增加的程度也沒達(dá)到PD水平，減小的程度沒達(dá)到PR，處于兩者之間。SD和PD判定為治療無效，CR和PR判定為治療有效。治療有效率=(CR+PR)/患者總數(shù)。不良反應(yīng)。Ⅳ度：出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，Ⅲ度：出現(xiàn)不可耐受的中度不良反應(yīng)；Ⅱ度：可耐受性的中度不良反應(yīng)；Ⅰ度：輕度的不良反應(yīng)；0度：未發(fā)生不良反應(yīng)。生存質(zhì)量：采用Karnofsky 功能狀態(tài)評分評價(jià)，于治療前、治療6個(gè)月時(shí)進(jìn)行評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效

觀察組CR患者顯著多于對照組，對照組治療總有效率為42.11%，觀察組有效率為84.21%，總有效率兩組比較差異顯著(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者近期療效比較/例

2.2 生存質(zhì)量Karnofsky評分比較

治療后6個(gè)月后Karnofsky評分觀察組顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 生存質(zhì)量Karnofsky評分比較

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療1個(gè)周期、2個(gè)周期后觀察組惡心、嘔吐反應(yīng)以及粒細(xì)胞減少程度與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)情況比較/例

2.4 兩組并發(fā)癥情況分析

對照組并發(fā)癥發(fā)生率與觀察組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較/例

3 討論

食管癌給廣大患者造成巨大威脅，特別是局部晚期食管鱗癌患者，由于局部腫瘤不斷增大，食管癌患者腫瘤生長速度較快，外科手術(shù)是食管癌首選的治療方法，而術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)情況發(fā)生率高[9]?；颊呒词惯M(jìn)行了手術(shù)，術(shù)后并發(fā)癥也較年輕患者多，且恢復(fù)慢，加上患者發(fā)現(xiàn)的時(shí)候往往已經(jīng)到了晚期，錯(cuò)過了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。這類患者需要采取化療治療，也是目前公認(rèn)的治療方法，但是晚期鱗癌患者的身體狀況較差，化療的藥物的毒副作用下，耐受性也隨之降低，很難取得良好的治療效果，若患者能耐受則可在短期內(nèi)控制腫瘤的生長[10]。

放射治療與手術(shù)及化療相比適應(yīng)證更廣，且治療創(chuàng)傷小，采取局部治療并發(fā)癥相對少，因此在食管癌的治療中具有重要地位[11]。但多年來食管癌常規(guī)分割放療的生存率沒有明顯提高，5年生存率長期徘徊在8%。主要原因是常規(guī)放療技術(shù)不能保證腫瘤靶體積達(dá)到理想處方劑量，不可避免地使患者部分腫瘤及縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)漏照或處于低劑量區(qū)。適形調(diào)強(qiáng)放療對病變和劑量進(jìn)行精確定位和定量，充分利用現(xiàn)代加速器技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)和影像學(xué)技術(shù)，使放療進(jìn)入了精確擺位、精確定位和精確治療的新階段[12]。IMRT應(yīng)用在頸段及胸上段食管癌上，與3D-CRT相比，可提高靶區(qū)適型性，并更好地保護(hù)了脊髓、肺。

研究表明，TP化療方案在鱗癌與非鱗癌的治療表現(xiàn)差異，其中可能是由于非鱗癌大多數(shù)是內(nèi)生性，傾向于深層浸潤，而鱗癌則更加傾向于局部浸潤[13]。而TP化療方案中，紫杉醇主要通過發(fā)揮細(xì)胞毒性或者對酪氨酸激酶進(jìn)行激活和基因誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來縮小腫瘤病灶和抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散[14]；結(jié)合適行調(diào)強(qiáng)放射，將其應(yīng)用在頸段及胸上段食管癌上，與普通放療相比，可提高靶區(qū)適型性，并更好地保護(hù)了脊髓、肺。通過本研究結(jié)果所示，聯(lián)合兩種方法干預(yù)可有效提高生存質(zhì)量及治療有效率。本次研究中，在血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)方面，紅細(xì)胞減少和血小板減少發(fā)生情況兩組患者的不存在顯著性差異，聯(lián)合組患者的骨髓抑制發(fā)生率并不會(huì)增高；在非血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)方面，放射性損傷、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性和肝腎功能損害發(fā)生情況兩組患者不存在顯著性差異。說明在本次研究中，兩種新輔助化療方案的不良反應(yīng)發(fā)生情況除了骨髓抑制的發(fā)生率外基本一致，而并發(fā)癥及不良反應(yīng)則差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果提示，聯(lián)合放化療治療的效果更佳。

綜上所述，調(diào)強(qiáng)放療能提高食管鱗癌患者的生存率、緩解進(jìn)食梗阻癥狀從而提高臨床獲益率，療效明顯優(yōu)于常規(guī)放療、3D-CRT，且安全性高，副作用少，已成為食管鱗癌患者的有效治療手段。聯(lián)合TP方案化療應(yīng)用于晚期肺鱗癌新輔助治療并不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，且可有效增強(qiáng)提高患者的生存率，有利于改善患者生活質(zhì)量。但對于如何最正確界定治療靶區(qū)、最佳的分割方式和總劑量等問題還有待今后的臨床研究進(jìn)一步明確。

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