含呋喃唑酮四聯(lián)方案治療幽門螺桿菌療效與耐藥觀察

吳瑞玲

幽門螺桿菌（H.pylori，HP）為多種胃腸疾病的重要病因，據(jù)報道[1]其與胃癌發(fā)生有一定關(guān)系，已被列為第一類致癌因子。隨著耐藥問題日益嚴重，HP根除治療一線方案逐漸由二聯(lián)療法相繼變?yōu)槿?lián)甚至四聯(lián)療法，但HP根除率仍未見明顯提高[2]。有研究證實[2]，目前我國大中城市的HP根除率約為70%。近年有研究顯示[3]，由左氧氟沙星、克拉霉素、甲硝唑組成的一線治療方案的耐藥率已達警戒線。呋喃唑酮最早由我國學者提出可用于HP根除治療[4]，且有研究表明[5]其HP根除率高、耐藥率低。我國第四次全國幽門螺桿菌感染共識[6]推薦將含呋喃唑酮的四聯(lián)方案作為抗HP治療的首選方案之一。本研究以100例消化性潰瘍患者為例，觀察含呋喃唑酮四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌的效果及呋喃唑酮的耐藥情況，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1臨床資料選擇我院2013年4月～2017年3月收治的100例消化性潰瘍患者，按隨機數(shù)表法分為觀察組與對照組，各50例。兩組基線資料的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料的比較

1.2納入與排除標準納入標準：①經(jīng)13C-尿素呼氣試驗及快速尿素酶試驗證實為HP陽性者；②經(jīng)胃鏡檢查確診為胃潰瘍或十二指腸潰瘍者；③既往無HP根除相關(guān)治療者；④年齡18～70歲者；⑤經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。排除標準：①入組前4周有過抗生素、質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、鉍劑等藥物應(yīng)用史者；②合并嚴重肝、腎、心、肺系統(tǒng)疾病者；③合并惡性腫瘤、酒精中毒者；④對治療藥物過敏者；⑤長期服用非甾體抗炎藥物者；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦無法正確表達主訴者；⑧病情惡化或出現(xiàn)穿孔、梗阻者；⑨無法耐受不良反應(yīng)者。

1.3方法

1.3.1 對照組 采取含呋喃唑酮三聯(lián)方案治療：阿莫西林膠囊（廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠生產(chǎn)，規(guī)格：0.5g×20s）1.0g/次+呋喃唑酮片（天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.1g×100片/瓶）100mg/次+雷貝拉唑鈉腸溶膠囊（麗珠集團麗珠制藥廠生產(chǎn)，規(guī)格：10mg×7s）10mg/次，3種藥物均為2次/d。連續(xù)治療4周，結(jié)束后繼續(xù)予雷貝拉唑維持治療2周。

1.3.2 觀察組 采取含呋喃唑酮的四聯(lián)方案：在對照組基礎(chǔ)上增加枸櫞酸鉍鉀（麗珠集團麗珠制藥廠生產(chǎn)，規(guī)格：0.3g×24s）2片/次，2次/d，餐前半小時服用。連續(xù)治療4周，結(jié)束后繼續(xù)予雷貝拉唑維持治療2周。

1.4觀察指標

1.4.1 HP根除療效 完成治療并停藥至少4周后進行13C-尿素呼氣試驗陰性為根除成功。比較兩組HP根除成功率。

1.4.2 療效評價 參照《幽門螺桿菌感染處理的當代概念Maastricht Ⅲ共識報告》[7]中療效標準：胃鏡檢查示潰瘍消失，周圍黏膜正常或有充血性改變，為顯效；潰瘍面積縮小50%以上，為有效；未達以上標準，為無效。胃鏡總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4.3 安全性觀察 記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭暈、惡心嘔吐、便秘、胸痛、皮疹、精神神經(jīng)癥狀等，比較兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率。

1.4.4 耐藥觀察 兩組患者治療后進行胃鏡復(fù)查時取2塊胃黏膜，1塊用于13C-尿素呼氣試驗，1塊置于HP輸送液中。13C-尿素呼氣試驗結(jié)果為陽性者（共23例）的胃黏膜進行HP培養(yǎng)。勻漿法將標本接種于新鮮培養(yǎng)基上（加抗生素添加劑），37℃下培養(yǎng)3d。對長出的無色透明菌落進行革蘭染色、鏡檢、氧化酶試驗、快速尿素酶試驗，全部符合標準則可確定為HP。參照美國臨床實驗標準化委員會所制定的瓊脂稀釋法進行藥敏試驗：轉(zhuǎn)種菌株于培養(yǎng)基上，用生理鹽水制成菌懸液，調(diào)整濁度為1.5×108CFU/ml，并計數(shù)為3×108CFU/ml，用于瓊脂稀釋法。用N，N-二甲基甲酰胺溶解呋喃唑酮，蒸餾水稀釋，將不同稀釋濃度（2倍稀釋）的各種抗生素加入水解酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基中，傾注平板，標注藥物濃度。取4μl茵液（約1×106CFU/ml）涂布在抗生素平板，37℃下培養(yǎng)3d。以無細菌生長的藥物最高稀釋度作為最低抑菌濃度。以標準菌株（由北京大學第一醫(yī)院提供）作為對照組，其最低抑菌濃度為1μg/ml。以呋喃唑酮最低抑菌濃度＞2μg/ml為耐藥。

1.5統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0處理數(shù)據(jù)，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，采取t檢驗；計數(shù)資料用n（%）表示，行χ2檢驗，理論頻數(shù)＜5時采取連續(xù)校正卡方，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1兩組HP根除率與臨床療效比較觀察組HP根除率與胃鏡總有效率均高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組HP根除率與臨床療效比較[n（%）]

2.2兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)均較輕微，療程結(jié)束后自行緩解，無患者因不良反應(yīng)不耐受而停止或退出研究。兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表 3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n（%）]

2.3耐藥觀察13C-尿素呼氣試驗陽性的23例患者中，呋喃唑酮耐藥率為13.04%（3/23）。不同年齡段患者的耐藥率之間差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.161，P=0.923）。見表 4。

表4 不同年齡層患者耐藥觀察結(jié)果

3 討論

根除HP的用藥較多，有研究指出[8]，HP對阿莫西林及呋喃唑酮的耐藥率較低，二者在根除HP中的作用日益突出。已有證據(jù)顯示[9]，呋喃唑酮抗HP治療可取得良好效果，在各種三聯(lián)、四聯(lián)方案中均可代替克拉霉素。有研究證實[10]，含呋喃唑酮用藥方案的HP根除率在80%以上。

本研究納入100例消化性潰瘍患者，觀察組與對照組分別采用含呋喃唑酮的四聯(lián)及三聯(lián)用藥方案，結(jié)果顯示觀察組的HP根除率高于對照組，同時觀察組胃鏡總有效率也高于對照組，證實含呋喃唑酮的四聯(lián)方案在根除HP、提高療效方面更具優(yōu)勢。呋喃唑酮可抑制中樞單胺氧化酶活性，提高體內(nèi)多巴胺等單胺類物質(zhì)活性。多巴胺具有分泌胃蛋白酶、抑制胃酸等作用，為潰瘍的愈合創(chuàng)造基礎(chǔ)。而鉍劑是黏膜保護劑，可在潰瘍表面形成保護層，有助于潰瘍黏膜再生和潰瘍愈合。另外，有研究顯示[11]，枸櫞酸鉍鉀可通過抑制HP所產(chǎn)生的蛋白酶、尿激酶等發(fā)揮對HP的抑制作用。故含呋喃唑酮的四聯(lián)用藥方案可通過抑制HP、促進黏膜再生等途徑使療效強化。有研究顯示[12]，奧美拉唑、呋喃唑酮、阿莫西林、鉍劑的四聯(lián)方案的HP根除率高于奧美拉唑、阿莫西林、呋喃唑酮三聯(lián)方案，與本研究結(jié)果一致。呂志發(fā)等[13]研究顯示，含呋喃唑酮的四聯(lián)方案HP根除率為87.34%（69/79），其中治療意向性分析與符合方案分析分別為78.41%、87.34%，證實患者依從性對HP根除率有一定影響，提高患者依從性將成為提高HP根除率的重要途徑。

本研究中，兩組的不良反應(yīng)總發(fā)生率相當，證實含呋喃唑酮的四聯(lián)方案具有與三聯(lián)方案相當?shù)陌踩裕醇又厮幬锔弊饔?，對患者耐受情況無明顯影響。有證據(jù)顯示[14]，呋喃唑酮除引起惡心嘔吐等胃腸道癥狀外，還可能引起多發(fā)性神經(jīng)炎。與三聯(lián)方案相比，四聯(lián)方案增加了鉍劑，鉍劑的不良反應(yīng)以便秘、黑便為主，嚴重不良反應(yīng)包括鉍劑腦病等神經(jīng)系統(tǒng)病變。本研究中觀察組與對照組分別出現(xiàn)2例及1例便秘，未見黑便、鉍劑腦病與多發(fā)性神經(jīng)炎等嚴重不良反應(yīng)。另外，兩組各種不良反應(yīng)均較輕微，治療結(jié)束后自行緩解，安全可靠，推測與藥物的使用劑量及時間有關(guān)，也提醒在實際用藥過程中應(yīng)盡量做到個體化用藥，選擇合適劑量與療程，避免引起嚴重不良反應(yīng)。

隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，耐藥已成為全球性問題。有報道[15]呋喃唑酮的耐藥率低是其取代克拉霉素的基礎(chǔ)與前提。80例患者經(jīng)治療后23例13C-尿素呼氣試驗結(jié)果仍為陽性，以該23例患者的胃黏膜組織進行HP培養(yǎng)，共用各種抗生素進行耐藥試驗，最終結(jié)果顯示呋喃唑酮的耐藥率為13.04%（3/23），高于尤麗財?shù)萚16]報道的6.35%，推測與樣本量有關(guān)。本研究進行耐藥試驗的標本較少，僅23份，可能對結(jié)果造成影響，有待進一步擴大樣本量。值得注意的是，即便按照本研究中13.04%的耐藥率而言，呋喃唑酮的耐藥率仍顯著低于克拉霉素，與有關(guān)專家的結(jié)論相符。

綜上所述，含呋喃唑酮四聯(lián)方案可取得較高的幽門螺桿菌根除率，且不良反應(yīng)與三聯(lián)方案相比未見明顯增加，耐藥率低，值得推廣。

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