化膿性革蘭陰性桿菌性脊柱炎患者的手術治療效果分析(附13例報告)

嚴廣璇 秦世炳 蘭汀隆 董偉杰 范俊

伴隨著老齡化社會的到來，糖尿病、慢性感染性疾病等呈現(xiàn)出高發(fā)的趨勢，加之免疫抑制劑、抗生素長期廣泛不規(guī)范的應用等高危因素的增加，化膿性脊柱炎的發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢[1],但其中關于化膿性革蘭陰性桿菌性脊柱炎(Gram-negative bacterial vertebral osteomyelitis，GNB VO)的相關研究還較少。筆者通過回顧首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院收治的化膿性GNB VO行手術治療患者的臨床資料，歸納其臨床特點并評價治療效果。

資料和方法

一、 研究對象

1. 一般資料：收集2007年1月至2016年12月首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院收治的、有微生物學證據(jù)、診斷為化膿性GNB VO并行手術治療的13例患者的臨床資料。其中男7例，女6例；年齡33～79歲，平均(61.1±13.3)歲，病程4～40周，平均(14.5±9.2)周。13例化膿性GNB VO患者均有感染史或高危感染因素(高齡、并發(fā)糖尿病、其他慢性感染、長期使用抗生素、免疫抑制劑等)；其中大腸埃希菌感染9例，肺炎克雷伯桿菌2例，銅綠假單胞菌1例，陰溝腸桿菌1例。患者首診癥狀除1例患者為截癱外，其余均為不同程度的腰背痛或頸項痛伴活動受限。8例患者入院時體溫均≥38.5 ℃。發(fā)病節(jié)段為腰椎(L)8例，胸椎(T)4例，頸椎(C)1例。術前竇道或者膿腫穿刺培養(yǎng)陽性患者共6例，其中大腸埃希菌4例，肺炎克雷伯桿菌2例；術中標本送檢培養(yǎng)陽性6例，其中大腸埃希菌3例，肺炎克雷伯桿菌1例，銅綠假單胞菌1例，陰溝腸桿菌1例；既往或入院后血培養(yǎng)陽性3例，其中大腸埃希菌2例，肺炎克雷伯桿菌1例；包含1例既往血培養(yǎng)、術前竇道培養(yǎng)及術后標本培養(yǎng)均提示肺炎克雷伯桿菌感染者。具體見表1。對手術前后痛覺視覺模擬評分(visual analogue scale score，VAS)、白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞比率、血紅細胞沉降率(ESR)、C-反應蛋白(CRP)等水平進行比較，同時觀察末次隨訪(第12個月末)時術后患者病椎的骨性融合、治愈等情況。見表1。

2.手術方案：13例GNB VO患者采取手術方式如下，(1)腰椎感染8例：7例行后路內固定+腰椎病灶清除+植骨融合術；1例因腰椎骨質缺損嚴重、雙側腰大肌膿腫區(qū)域大，給予一期后路腰椎內固定術，二期行右側腹膜外腰椎病灶清除+髂骨取骨植骨融合術+左側腹膜外腰大肌膿腫清除術。(2)胸椎感染4例：均行后路內固定+胸椎病灶清除+植骨融合術。(3)頸椎感染1例：行頸椎前路病灶清除+椎體次全切除+髂骨取骨植骨+鈦板內固定術。見表1。

3.選取標準：(1)臨床表現(xiàn)主要為腰背痛或者頸項痛等癥狀；(2)影像學檢查提示椎體炎、椎間隙感染、硬膜外膿腫、椎旁或者腰大肌膿腫等；(3)有明確的血培養(yǎng)結果，或者病灶、膿腫穿刺標本培養(yǎng)，或手術標本培養(yǎng)提示化膿性革蘭陰性桿菌感染；(4)完整的臨床資料；(5)應用敏感抗生素聯(lián)合手術治療者。

4.排除標準：(1)脊柱術后感染可疑為醫(yī)原性所致；(2)脊柱結核、布魯桿菌病等特異性病原菌感染；(3)培養(yǎng)陰性，無明確微生物學證據(jù)的患者。

二、研究方法

1.微生物學檢查方法：術前或術中進行采樣送檢。膿腫直徑超過2 cm的患者，采用B超或CT定位下穿刺置管引流，膿液送檢細菌培養(yǎng)；術前出現(xiàn)菌血癥的患者，盡早、多次抽取膿液行血培養(yǎng)；并發(fā)竇道的患者，應反復多次留取竇道深部標本送檢細菌培養(yǎng)，以期盡早獲取微生物學證據(jù)。

2.藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)方法：采用全自動細菌鑒定/藥敏檢測系統(tǒng)，直接測定藥物對受試菌的最低抑菌濃度(MIC)。

3.手術適應證：患者入院后絕對臥床休息，請營養(yǎng)醫(yī)師會診后加強營養(yǎng)，提高蛋白質攝入水平，監(jiān)控血糖水平及各項實驗室檢查指標。對椎體骨質破壞明顯，伴脊柱不穩(wěn)定、嚴重畸形者，以及伴有脊髓、神經根性刺激進行性加重者，經敏感抗生素抗感染治療后壞死病灶組織吸收困難者，中重度疼痛、保守治療不滿意、影響生活質量者[1-2]，血糖水平穩(wěn)定在空腹時5～8 mmol/L、餐后2 h 時8～10 mmol/L者，炎癥指標呈明顯下降趨勢者行手術治療。

4.手術治療方式：手術入路采用后路、后前路聯(lián)合，以及前路入路方式。

5.抗感染治療原則：術前經靜脈應用敏感抗生素治療不少于2周，監(jiān)測炎癥指標呈明顯下降趨勢后行手術治療。術后依據(jù)藥敏試驗結果給予針對性經靜脈點滴敏感抗生素行抗感染治療6～8周；圍手術期內格外注意患者飲食及排便情況，為防止發(fā)生抗生素相關性腹瀉，可預防性給予腸道益生菌。監(jiān)測患者體溫、WBC計數(shù)、中性粒細胞比率、ESR及CRP水平的變化情況，若控制不佳可延長抗生素使用時間。待患者體溫正常，每日引流液少于20 ml，刀口愈合，炎癥指標ESR、CRP較前呈下降趨勢，WBC計數(shù)及中性粒細胞比率正常后可出院。出院后再繼續(xù)口服抗生素6～8周，每2周監(jiān)測炎癥指標控制情況，繼續(xù)完成12個月隨訪。

6.手術效果觀察指標：(1)VAS評分標準：0分為無痛；1～3分為輕度疼痛；4～6分為中度疼痛；7～10分為重度疼痛。(2)植骨融合情況判讀標準：脊柱X線攝影檢查提示植骨處有連續(xù)的骨小梁，植骨處椎間高度維持不變[1-2]。(3)WBC、中性粒細胞、ESR、CRP指標的改善情況。

7.隨訪情況：術后門診隨訪12個月，第1～3個月每2周進行1次血常規(guī)、肝腎功能、ESR、CRP復查，每個月進行1次X線攝影及CT復查，并發(fā)腰大肌膿腫者還需采用B型超聲對腰大肌進行復查；第6、9、12個月末再次對上述項目進行復查。評估患者末次隨訪時VAS評分，觀察植骨融合情況。

三、統(tǒng)計學處理

結 果

1.手術前與末次隨訪時各觀察指標改變情況：13例GNB VO患者術前VAS評分、WBC計數(shù)、中性粒細胞比率、ESR、CRP平均水平均較末次隨訪時明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。具體見表2。

2.植骨融合情況：13例患者在第12個月末隨訪時均達到骨性融合。

3.治療轉歸：1例胸椎節(jié)段及1例頸椎節(jié)段患者治療過程中出現(xiàn)不全截癱癥狀，2例腰椎節(jié)段患者出現(xiàn)馬尾神經損傷，圍手術期給予營養(yǎng)神經、功能鍛煉的方式，不全截癱癥狀均獲臨床治愈。13例GNB VO患者經敏感抗生素抗感染12～16周聯(lián)合手術治療后均治愈。其中1例肺炎克雷伯桿菌感染患者術后2周因刀口破潰，復查細菌培養(yǎng)提示莫西沙星術前敏感，術后出現(xiàn)耐藥，按照藥敏試驗結果給予敏感抗生素美羅培南聯(lián)合阿米卡星進行抗感染治療，同時行3次負壓封閉引流后，刀口延期愈合。全部患者隨訪12個月無復發(fā)，均獲得臨床治愈。

4.典型患者介紹：患者，男，79歲(表1中編號3)。因背痛伴間斷高熱3個月，加重伴活動受限1個月入院?；颊?個月前因急性膽原性胰腺炎于當?shù)刂匕Y監(jiān)護病房(ICU)治療，血培養(yǎng)提示大腸埃希菌感染。入我院后行胸椎側位X線攝影及術前胸椎CT重建(圖1，2)，可見T10、11椎體骨質破壞、缺損，椎間隙狹窄，伴后凸畸形及慢性感染形成的椎前骨贅；胸椎MRI(圖3)顯示T10、11椎體呈高信號，提示感染性病變。術前主要診斷為化膿性脊柱炎(T10、11)、2型糖尿病、慢性膽囊炎。依據(jù)藥敏試驗結果給予頭孢米諾聯(lián)合左氧氟沙星行抗感染治療2周后，符合手術指征，行后路T10、11病灶清除+植骨融合+內固定術。術后標本細菌培養(yǎng)結果為大腸埃希菌，給予頭孢吡肟聯(lián)合左氧氟沙星行抗感染治療2周，出院后繼續(xù)口服左氧氟沙星8周。術后1個月復查胸椎側位X線及胸椎CT重建(圖4，5)，可見T10、11骨質缺損區(qū)被植骨材料充分填充，內固定位置滿意，后凸畸形得到糾正；術后1年隨訪時，胸椎側位X線攝影可見骨性融合，內固定位置滿意(圖6)。

表2 術前與末次隨訪時VAS評分、WBC、中性粒細胞比率、ESR、CRP變化情況±s)

圖1～6 患者，男，79歲，化膿性脊柱炎(T10、11)。圖1，2為術前胸椎側位X線攝影及術前胸椎CT重建，可見T10、11椎體骨質破壞、缺損，椎間隙狹窄，伴后凸畸形及慢性感染形成的椎前骨贅。圖3為術前胸椎MRI，顯示T10、11椎體高信號，提示感染性病變。圖4，5為術后1個月胸椎側位X線攝影及胸椎CT重建，可見T10、11骨質缺損區(qū)被植骨材料充分填充，內固定位置滿意，后凸畸形得到糾正。圖6為術后1年隨訪時胸椎側位X線攝影，可見骨性融合、內固定位置滿意

討 論

一、GNB VO的流行特點及感染機制

GNB VO的發(fā)病率在化膿性脊柱炎中占10.5%～39.0%[2]，由于革蘭陰性桿菌致病機理與革蘭陽性球菌不同，其流行病學特點、臨床癥狀、影像學表現(xiàn)及治療有其獨特之處[2-4]。革蘭陰性桿菌主要靠內毒素致病，可導致微循環(huán)障礙、感染性休克等，毒性成分包含類脂質A、多種細胞因子、炎癥介質、心血管調節(jié)肽等。類脂質A可引起發(fā)熱、微循環(huán)障礙、內毒素性休克及彌散性血管內凝血，其穿透性及定殖力強[2-3]，但不易溶解細胞膜、血管及結締組織，故影像學上表現(xiàn)為軟組織水腫、膿腫形成。常見的革蘭陰性桿菌為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、變形奇異桿菌等[2,4]。其中，大腸埃希菌是引發(fā)泌尿系感染最常見的細菌，也是化膿性GNB VO最常見的細菌[1-4]。本研究患者中均有既往革蘭陰性桿菌的相關感染史，對于疾病的診斷有借鑒作用，提示應詳細收集患者疾病史，有助于快速診斷疾病。

二、高危因素

化膿性脊柱炎的常見高危因素有高齡、糖尿病、其他部位感染、長期應用免疫抑制劑、惡性腫瘤、慢性肝腎功能不全等[2-5]，高齡是目前化膿性脊柱炎的重要高危因素。本項研究中13例患者的平均年齡為(61.1±13.3)歲，10例患者并發(fā)糖尿病，提示糖尿病是引起化膿性GNB VO的重要因素，可能與以下原因有關：(1)高血糖微環(huán)境提供了有利于細菌繁殖的培養(yǎng)基；(2)糖尿病可引起微血管病變，造成微循環(huán)、組織血供不良，導致抵抗感染的能力差；(3)糖尿病可導致神經-內分泌系統(tǒng)紊亂，造成機體免疫調節(jié)失衡[2]。本研究中3例并發(fā)泌尿系感染，3例并發(fā)肺部感染，可能與細菌可經血液途徑傳播至脊柱椎體有關；5例并發(fā)盆腹腔感染，可能與腹部動、靜脈在腹壓增大時可快速播散細菌，終板、椎體的感染多源自靜脈叢內的播散有關。

三、GNB VO的診斷方法

細菌培養(yǎng)是診斷GNB VO的金標準[1，6]，不僅診斷明確，還可提供細菌學依據(jù)及藥敏試驗結果，指導臨床醫(yī)生實施針對性的抗感染治療。故建議利用穿刺活檢、膿腫培養(yǎng)、血液培養(yǎng)、竇道分泌物培養(yǎng)、手術標本培養(yǎng)等技術手段相結合的方式提高細菌標本送檢率，提高診斷陽性率。其中穿刺是獲得標本的最好手段，但要注意穿刺時機的選擇。筆者建議臨床中發(fā)現(xiàn)可行穿刺的病灶時，應盡早穿刺送檢，減少經驗性抗生素應用后對優(yōu)勢菌的影響，提高診斷陽性率；防止標本污染，做好質量控制，避免誤診。如果不能取得深部組織標本，可能因竇道暴露在外引起繼發(fā)性條件性致病菌感染，而誤診為化膿性脊柱炎。

四、GNB VO的治療

1.抗感染治療：應用敏感抗生素是GNB VO的首選治療手段。由于革蘭陰性菌定殖力強，故必須予以敏感、足量、全程的治療[7-8]?？梢罁?jù)病灶區(qū)標本的培養(yǎng)及藥敏試驗結果選擇敏感抗生素，進行針對性抗感染治療，以達到控制病情的目的。但在臨床中會遇到部分患者多次培養(yǎng)結果均為陰性，或就診時全身癥狀重，在等待藥敏試驗結果的過程中往往已錯過最佳治療時間，故建議可盡早給予經驗性抗感染治療?？蓞⒖籍斍爱?shù)馗腥拘约膊〉募毦V、或并發(fā)其他部位感染的代表性細菌譜進行不少于12～16周的經驗性抗感染治療。但需要注意的是，經驗性抗感染治療并不一定能夠達到控制病情的目的，比如治療化膿性脊柱炎常用的萬古霉素、克林霉素等不能完全覆蓋革蘭陰性桿菌，可能會導致感染進展，可采用萬古霉素聯(lián)合氟喹諾酮類藥物，兼顧革蘭陽性球菌及革蘭陰性桿菌。所以臨床中需要提高對化膿性脊柱炎的認識，監(jiān)測WBC、CRP、ESR等炎性指標，盡早應用敏感抗生素、必要時聯(lián)合應用，將對感染控制起到決定性作用。根據(jù)本研究經驗，采用氟喹諾酮類、三代或者四代頭孢菌素類、碳青霉烯類抗生素對革蘭陰性桿菌有良好的治療效果。

對于圍手術期抗感染治療方案，筆者建議術前不少于2周經靜脈應用敏感抗生素治療，監(jiān)測炎癥指標呈明顯下降趨勢后行手術治療，如無法獲得藥敏試驗結果，可聯(lián)合用藥兼顧革蘭陽性球菌及革蘭陰性桿菌。術后綜合觀察患者體溫、炎癥指標、刀口情況、引流液性狀，結合手術前后細菌培養(yǎng)結果，予以抗感染治療。因手術創(chuàng)傷大、時間長，及內固定植入物的存在，在圍手術期應給予靜脈廣譜抗生素聯(lián)用。圍手術期及術后經靜脈抗生素應用的時間不少于6～8周，待患者體溫正常，引流管無明顯引流液排出，刀口愈合，炎癥指標復查正常后出院。出院后繼續(xù)不少于6～8周口服敏感抗生素進行抗感染治療，門診每2周采血觀察炎癥指標控制情況。指標正常后持續(xù)治療4周無反彈，可予停用口服抗生素治療，并且繼續(xù)完成12個月的隨訪。

2.手術治療：雖然多數(shù)患者通過敏感抗生素治療后有效，但對于并發(fā)脊柱不穩(wěn)定、神經功能障礙、死骨或膿腫吸收不良、治療效果差的患者，建議采用手術治療[9]。手術時機的選擇主要從抗感染治療效果及脊髓神經癥狀兩方面綜合考慮[9-10]。化膿性脊柱炎所致的截癱多由軟性致壓物壓迫脊髓引起，多為不全截癱，術后神經功能多能恢復[11]，故建議術前務必首先經敏感抗生素治療，待炎癥指標下降、體溫有效控制后，再考慮行手術治療。若抗感染治療后膿腫吸收困難，體溫控制不滿意，則建議術前置管引流，可減少膿腫負荷、利于病情控制、節(jié)省手術時間、降低手術難度[12-13]；既不易出現(xiàn)細菌播散、病情難以控制，又不會造成脊髓神經功能嚴重損傷[14]。

手術方式與脊柱結核類似，常用手術入路為后路、后前路聯(lián)合、前路入路[10，15]，其中每種入路均有各自優(yōu)勢及弊端。但化膿性脊柱炎的病原菌增殖迅速，全身癥狀及軟組織粘連較脊柱結核嚴重，前路手術的選取較為慎重，多數(shù)患者傾向于后路手術治療[16]。后路手術廣泛應用于脊柱外科，技術成熟、規(guī)范、可靠，可獲得良好的脊柱穩(wěn)定性，但因采用非直視下病灶清除、植骨，可能病灶清除較為局限，同時椎管內感染風險增加；且后路椎板切除后，一旦感染控制不滿意，由于椎管后方無遮擋，如果導致化膿性細菌增殖、繼發(fā)大量炎性物質滲出，將引起后路刀口內積液、積膿[16]。本研究中有11例患者采取后路手術治療，其中1例L3～S1肺炎克雷伯桿菌感染患者，術后2周出現(xiàn)刀口破潰，膿性積液；標本再次送檢培養(yǎng)后提示術前對細菌敏感的頭孢吡肟出現(xiàn)耐藥，聯(lián)合會診后調整抗感染方案為美羅培南聯(lián)合阿米卡星，并且行3次負壓封閉引流治療后刀口愈合，該患者術后靜脈應用抗生素療程共10周。后、前路聯(lián)合手術，融合了單純前路及后路的利弊，既能達到病灶充分清除、引流、植骨的目的，又能最大程度地穩(wěn)定脊柱，避免后路內固定刀口的不良事件，但依然存在手術創(chuàng)傷大、手術時間長的弊端[15-17]。本研究中1例患者采取一期后路內固定，二期前路病灶清除、植骨融合手術方案。前路手術直視下清除病灶組織，引流充分，不破壞后柱穩(wěn)定性，但是創(chuàng)傷較大、軟組織粘連重，不適用于高齡患者，本研究中患者平均年齡高，故對胸腰椎感染患者并未采取單純前路手術治療。

本研究為回顧性分析，受限于患者例數(shù)過少，圍手術期抗感染治療規(guī)范仍需進一步擴大樣本量驗證及歸納。綜上所述，GNB VO患者經過敏感抗生素聯(lián)合手術治療可達到骨性融合的治愈目的。

[1] Graham SM, Fishlock A, Millner P, et al. The management Gram-negative bacterial hematogenous vrtebral osteomyelitis: a case series of diagnosis, treatment and therapeutic outcomes. Eur Spine J,2013,22(8):1845-1853.

[2] 李永賢，張順聰，莫凌，等．化膿性脊柱炎的診療研究進展．脊柱外科雜志，2016，14(5):316-320．

[3] Kang SJ, Jang HC, Jung SI， et al. Clinical characteristics and risk factors of pyogenic spondylitis caused by Gram-negative bacteria. PLoS One，2015，10(5):e0127126.

[4] Kasliwal MK1,Tan LA,Traynelis VC.Infection with spinal instrumentation: Review of pathogenesis, diagnosis, prevention, and management.Surg Neurol Int,2013,4 Suppl 5: S392-403.

[5] Marschall J,Bhavan KP,Olsen MA,et al. The impact of prebio-psy antibiotics on pathogen recovery in hematogenous vertebral osteomyelitis.Clin Infect Dis,2011, 52(7): 867-872.

[6] 徐仲陽.革蘭陰性菌化膿性脊柱炎的臨床特點及治療效果分析.中華實驗和臨床感染病雜志(電子版),2015,9(5):685-688.

[7] Duarte RM,Vaccaro AR. Spinal infection: state of the art and management algorithm. Eur Spine J,2013, 22(12): 2787-2799.

[8] Lee KY.Comparison of pyogenic spondylitis and tuberculous spondylitis. Asian Spine J,2014, 8(2): 216-223.

[9] 崔云鵬,米川,施學東,等.培養(yǎng)陰性化膿性脊柱炎患者的臨床特征及預后.北京大學學報(醫(yī)學版), 2017, 49(2)：19-23.

[10] Kwon JW, Hyun SJ, Han SH,et al. Pyogenic Vertebral Osteo-myelitis: Clinical Features, Diagnosis, and Treatment.Korean J Spine,2017, 14(2): 27-34.

[11] Lee CY, Wu MH, Cheng CC, et al. Comparison of Gram-nega-tive and Gram-positive hematogenous pyogenic spondylodiscitis: clinical characteristics and outcomes of treatment.BMC Infec Dis, 2016, 16(1):735.

[12] Tschugg A, Lener S, Hartmann S, et al. Primary acquired spondylodiscitis shows a more severe course than spondylodiscitis following spine surgery: a single-center retrospective study of 159 cases.Neurosurg Rev, 2018, 41(1): 141-147.

[13] Sheikh AF, Khosravi AD, Goodarzi H, et al.Pathogen Identification in Suspected Cases of Pyogenic Spondylodiscitis. Front Cell Infect Microbiol, 2017, 7: 60.

[14] Tamma PD, Cosgrove SE, Maragakis LL. Combination therapy for treatment of infections with Gram-negative bacteria. Clin Microbiol Rev,2012, 25(3): 450-470.

[15] 劉洪,Hirokazu Ishihara,馬忠泰,等.一期前路病灶清除加植骨術治療化膿性脊椎炎.中華骨科雜志，2005，25(11):700-701.

[16] 甫拉提·買買提, 盛偉斌, 郭海龍, 等. 腰椎化膿性脊柱炎的手術治療. 中國修復重建外科雜志，2012，26(7)：786-789.

[17] Menon VK, Kumar KM, Ghafri KA. One-stage biopsy, debridement, reconstruction, and stabilization of pyogenic vertebral osteomyelitis. Global Spine J, 2014, 4(2): 93-100.