耐多藥肺結(jié)核患者化學治療療效及其影響因素分析

包昌琳 易恒仲 唐益 龔德華 譚振 萬燕萍

耐多藥結(jié)核病(multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)一直是全球結(jié)核病預防控制的難題，其治療時間長、用藥品種多、藥物不良反應發(fā)生率高，以及患者經(jīng)濟負擔重、依從性差等不利因素大大制約了臨床治療效果，是造成目前全球結(jié)核病疫情回升的主要原因之一[1]。2010年全國第五次結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查顯示，我國肺結(jié)核患者耐多藥率為6.8%，其中初治患者為5.4%，復治患者為15.4%[2]。筆者通過對2012—2013年湖南省胸科醫(yī)院中國全球基金結(jié)核病項目資助的耐多藥肺結(jié)核(multi-drug resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)患者的診療資料進行回顧性分析，旨在探討MDR-PTB患者的治療效果及其影響因素，為臨床治療提供參考依據(jù)。

資料和方法

1.患者一般情況：納入2012年1月至2013年12月湖南省胸科醫(yī)院確診的符合全球基金項目納入要求的MDR-PTB患者267例。其中男191例(71.54%)，女76例(28.46%)；年齡16～73歲，平均(39.23±12.33)歲；農(nóng)民195例(73.0%)，非農(nóng)民72例(27.0%)；新發(fā)患者35例(13.1%)，復發(fā)64例(24.0%)，初治失敗24例(9.0%)，復治失敗142例(53.2%)，其他2例(0.7%)；未使用過抗結(jié)核藥物者19例(7.1%)，僅使用過一線抗結(jié)核藥物者166例(62.2%)，一、二線抗結(jié)核藥物均使用過者82例(30.7%)；僅耐一線抗結(jié)核藥物者167例(62.5%)，一、二線抗結(jié)核藥物均耐藥者100例(37.5%)；有并發(fā)癥者68例(25.5%)，其中糖尿病32例(12.0%)、肝炎19例(7.1%)、結(jié)核性胸膜炎25例(9.4%)。

患者來自：(1)項目縣(區(qū))篩查MDR-PTB高危人群，主要包括以下5類人群：慢性排菌者/復治失敗者；密切接觸MDR-PTB的涂陽肺結(jié)核患者；初治失敗者；復發(fā)與返回的患者；治療3個月末痰涂片仍陽性的初治涂陽患者。將培陽臨床分離株送往省結(jié)核病醫(yī)院行藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，再經(jīng)專家診斷小組確診。(2)直接就診于省胸科醫(yī)院并確診的MDR-PTB患者。

全球基金納入要求為：(1)經(jīng)確診的MDR-PTB患者；(2) 已簽署知情同意書者；(3) 經(jīng)專家小組同意進行標準耐多藥化療方案治療者。患者從篩查、診斷、治療、管理均按全球基金項目程序要求進行。全球基金項目組承擔患者全療程治療藥物和檢查費、住院費，以及部分交通費用。

2.患者的診斷及相關(guān)概念：(1) MDR-PTB[3]：指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)藥敏試驗證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥。(2)藥敏試驗[4]：對MDR-PTB可疑者進行抗結(jié)核一、二線抗結(jié)核藥物(異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇、卡那霉素，以及氧氟沙星)藥敏試驗，采用比例法檢測。(3)規(guī)律服藥[5]：指在治療過程中堅持按照醫(yī)生的化療方案治療，服從醫(yī)務人員和督導員的管理，且在直接面視下服用抗結(jié)核藥物，完成2年療程，漏服次數(shù)不超過5%。(4)登記分類指標[4]：包括新患者、復發(fā)、返回、初治失敗、復治失敗、初治3個月末檢測仍菌陽、其他患者。(5)治療效果指標[4]：包括治愈、完成療程、死亡、失敗、丟失和其他(如拒治，診斷變更，不良反應等)；成功治療指治愈和完成療程的患者例數(shù)之和。(6)并發(fā)其他疾?。罕狙芯績H納入并發(fā)糖尿病、肝炎和結(jié)核性胸膜炎三項中的一項或多項的MDR-PTB 患者。(7)標準化復治耐多藥患者化療方案：6Z-Km(Am,Cm)-Lfx(Mfx)-Cs(PAS,E)-Pto/18-Z-Lfx(Mfx)-Cs(PAS,E)-Pto。其中Z：吡嗪酰胺；Km：卡那霉素；Am：阿米卡星；Cm：卷曲霉素；Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Cs：環(huán)絲氨酸；PAS： 對氨水楊酸鈉；E：乙胺丁醇；Pto： 丙硫異煙胺。(8)個性化治療方案：針對不宜采用標準化治療方案的患者，可根據(jù)藥敏試驗或既往抗結(jié)核藥物治療情況經(jīng)專家小組討論后制定新的化療方案?？赡軙玫娇死顾?Clr)或阿莫西林-克拉維酸鉀(Amx-Clv)。抗結(jié)核藥物由國家項目辦每年通過中國全球基金項目中央執(zhí)行機構(gòu)(PR)采購部向國際藥品代理機構(gòu)(IDA)采購，然后由省項目辦申請下?lián)堋?/p>

3.患者的治療：患者在省結(jié)核病醫(yī)院肺結(jié)核耐藥科集中治療，由專門的醫(yī)務人員進行治療管理。所有患者開始治療后的第1個月為住院治療，之后轉(zhuǎn)為門診治療，療程2年。治療方案則根據(jù)患者耐藥情況選擇標準化或個性化治療方案，治療時間為強化期(6個月)和鞏固期(18個月)。強化期內(nèi)每個月完成1次痰涂片和痰培養(yǎng)檢查，鞏固期內(nèi)每2個月完成1次痰涂片和痰培養(yǎng)檢查，同時完成相應的肝腎功能、血尿常規(guī)、胸部X線攝影檢查。住院期間耐藥科定期為患者提供心理支持，以改善患者在治療過程中的不良心理狀態(tài)，提高患者對治療的依從性。

4.患者管理：每例患者均登記在耐多藥肺結(jié)核患者登記本上，并建立完整的紙質(zhì)病歷，相關(guān)信息及時錄入結(jié)核病專報系統(tǒng)。出院后患者轉(zhuǎn)入當?shù)乜h(區(qū))疾病預防控制中心(簡稱“疾控中心”)管理，由鄉(xiāng)、村醫(yī)師或家庭成員監(jiān)督服藥和按時復查；另外，省結(jié)核病醫(yī)院耐藥科也會打電話通知患者復查。每例患者均要求填寫服藥卡，全療程服藥720次，每月填寫一張服藥卡，共24張，每次服藥后由監(jiān)督人員填卡、簽名?；颊邞{服藥卡領(lǐng)取下次用藥。

5.質(zhì)量控制：(1)所有患者從發(fā)現(xiàn)、診斷、治療到管理均按全球基金項目要求規(guī)范操作。(2)成立診斷治療專家小組，設(shè)立專門的MDR-PTB治療病房。(3)患者由湖南省胸科醫(yī)院實施診斷、治療、復查、供藥，由縣區(qū)疾控中心完成督導、健康促進、網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)管理。整個治療過程采用全程督導管理，保證患者“早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程”治療。(4)成立追蹤小組，建立患者信息登記本，由護士定期電話咨詢患者病情，通知復查，減少中斷治療。(5)藥品由專人、專庫管理。

6.變量與賦值：以療效Y為因變量，X1～X10為自變量進行多因素分析，見表1。

7.統(tǒng)計學處理：采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包建立數(shù)據(jù)庫，并進行統(tǒng)計學分析。用χ2檢驗進行單因素分析；用二分類logistic回歸分析法進行多因素分析(α入=0.05,α出=0.10)。所有P值均表示雙側(cè)概率，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。本研究除治愈患者外，其他治療轉(zhuǎn)歸患者例數(shù)均較少，未能進行統(tǒng)計學分析。

結(jié) 果

1. 患者治療情況：267例MDR-PTB患者中，發(fā)生藥物不良反應者103例(38.6%)，其中因藥物不良反應停止治療者20例(7.5%)，丟失28例(27.2%)；并發(fā)其他疾病者68例(25.5%)，其中丟失18例(26.5%);采用標準化治療方案者196例(73.4%)；規(guī)律服藥者136例 (50.9%)；最終治療轉(zhuǎn)歸為：治愈138例(51.7%)，成功治療151例(56.6%)，具體見表2。

表1 MDR-PTB治療效果影響因素變量賦值表

表2 不同登記分類的MDR-PTB患者的治療轉(zhuǎn)歸情況

注“其他”指返回、初治3個月末檢測仍菌陽等患者； “-”表示計算無意義

2. 影響MDR-PTB患者療效的單因素分析：本研究以治愈患者例數(shù)作為療效觀察的因變量，以性別、年齡、職業(yè)、登記分類、耐藥情況、既往抗結(jié)核藥物治療史、治療方案、并發(fā)癥、藥物不良反應，以及服藥是否規(guī)律等可能相關(guān)因素為自變量進行單因素分析。結(jié)果顯示：治療方案、并發(fā)癥、藥物不良反應及服藥是否規(guī)律差異均有統(tǒng)計學意義(表3)。

3. 影響MDR-PTB療效的多因素分析：將單因素分析中所有因素作為自變量，痊愈作為因變量進行二分類logistic回歸分析。結(jié)果顯示：服藥是否規(guī)律、并發(fā)其他疾病、藥物不良反應3個因素是影響療效的因素，其中規(guī)律服藥是影響療效的保護因素，而并發(fā)其他疾病和藥物不良反應的發(fā)生則為危險因素，表4僅僅列出有統(tǒng)計學意義的影響療效的因素。

表3 267例MDR-PTB患者治療效果的單因素分析

續(xù)表3

注“其他”指登記分類為返回、初治3月末檢測陽性等患者；“并發(fā)其他疾病”僅包括糖尿病、肝炎和結(jié)核性胸膜炎三項中的一項或多項的MDR-TB患者；“-”表示計算無意義

表4 影響267例MDR-PTB患者療效的logistic多因素分析

注“-”指無數(shù)值；“并發(fā)其他疾病”僅包括糖尿病、肝炎和結(jié)核性胸膜炎三項中的一項或多項的MDR-TB患者

討 論

MDR-TB仍是重大公共衛(wèi)生危害之一。2016年全球估計有60萬例利福平耐藥新發(fā)患者，其中有49萬例MDR-TB患者。這些患者中47%來自印度、中國和俄羅斯[6]。據(jù)2007—2008年中國開展的耐藥基線調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國每年新發(fā)MDR-TB患者約12萬例，占每年新發(fā)結(jié)核病總數(shù)的24%[7]。目前，MDR-TB患者的臨床治療效果不理想，我國MDR-TB疫情較高，已成為嚴重危害公眾健康的重大公共衛(wèi)生問題和影響結(jié)核病控制的重大障礙。近幾年國內(nèi)外報道的對MDR-TB患者的治療效果存在差異，如杜建等[8]報道成功治療率為61.2%；陸敏等[9]報道成功治療率為66.2%、治愈率為64.7%；李衛(wèi)彬等[10]和杜雨華等[11]報道的治愈率分別為46.0%和55.2%；而韓國報道的成功治療率為37.0%、南非為41%、墨西哥為48%、烏茲別克斯坦為62%[12-14]。本研究結(jié)果顯示，患者成功治療率為56.6%(151/267)，治愈率為51.7%(138/267)?？紤]與MDR-TB患者治療效果受到很多因素的影響有關(guān)，如診斷水平、判斷標準、化療方案、規(guī)范管理、健康促進、經(jīng)濟水平，等等。本研究治療結(jié)果顯示，患者丟失率為29.2%(78/267)，高于李衛(wèi)彬等[10](20%)及南非(21%)、烏茲別克斯坦(14%)報道的丟失率，但低于韓國(57.0%)[12-14]；如此高的丟失率可能與個人、家庭、社會等多方面因素有關(guān)，如傳染病歧視、貧困、人口流動及社會支持缺失等，嚴重影響了患者的治療依從性和治愈率。

本研究多因素分析顯示：服藥是否規(guī)律、并發(fā)其他疾病、藥物不良反應是影響MDR-TB患者療效的相關(guān)因素。服藥是否規(guī)律對于治療效果至關(guān)重要，由于MDR-TB治療周期長，用藥品種多、劑量大、不良反應發(fā)生率高，經(jīng)濟壓力大，以及個人心理狀態(tài)差等諸多不利因素，要實現(xiàn)全療程規(guī)律服藥，需多方面共同努力。目前，結(jié)核病患者管理工作經(jīng)費完全融入到基本公共衛(wèi)生服務項目經(jīng)費之中，但現(xiàn)實中存在工作與經(jīng)費脫節(jié)的現(xiàn)象，要加強經(jīng)費監(jiān)督與管理機制建設(shè)，把對患者的督導工作落到實處；還要充分利用結(jié)核病防治系統(tǒng)的“三級防癆網(wǎng)”，加強健康教育工作，以達到提高規(guī)律服藥的目的。本研究患者規(guī)律服藥率(50.9%)、治愈率(51.7%)均低于杜雨華等[11]報道的78.4%和55.2%，可能與本研究中農(nóng)民患者[72.7%(194/267)]較多，且年齡多在30～50歲[68.9%(184/267)]有關(guān)；上述患者多是家庭經(jīng)濟的主要來源，往往療程還未結(jié)束、病情稍有好轉(zhuǎn)即不得不外出務工而中斷治療，造成難以監(jiān)督管理、丟失較多[29.2%(78/267)]。

本研究顯示并發(fā)其他疾病也是影響療效的一個危險因素。本組患者有并發(fā)其他疾病者占25.5%(68/267)，其中并發(fā)糖尿病患者占12.0%與李衛(wèi)彬等[10]的報道(12.9%)相符。并發(fā)其他疾病患者的治愈率[39.7%(27/68)]低于總體治愈率[51.7%(138/267)]，其原因是并發(fā)其他疾病患者的丟失率較高[26.5%(18/68])。該類患者由于并發(fā)其他疾病帶來的經(jīng)濟負擔而導致中斷治療；楊坤云等[15]報道62例中斷治療的患者，其中因經(jīng)濟困難而中斷治療者33例(53.2%)，說明并發(fā)其他疾病可明顯影響患者的治愈率。因此，在治療過程中要綜合考慮并發(fā)其他疾病的情況，在治療的先后順序、藥物品種和藥物劑量的選擇，以及交叉感染等方面要給予充分認識[15]。

治療過程中出現(xiàn)藥物不良反應會嚴重降低患者的治療依從性，從而降低治愈率[16]。本研究患者藥物不良反應發(fā)生率[38.6%(103/267)]低于徐彩虹等[17]的報道(48.1%)，因不良反應中斷治療率[7.5% (20/267)]與陸敏等[9]的報道(7.4%)基本一致，但高于李艷紅等[18]的報道(4.0%)；這可能與對MDR-TB患者化療時需同時采用4～5種有效抗結(jié)核藥物有關(guān)，大量藥物的聯(lián)合使用易產(chǎn)生多種藥物不良反應，導致胃腸道反應，肝腎功能損傷等；本研究顯示，發(fā)生藥物不良反應的患者治愈率僅為31.1%(32/103)，主要原因可能與丟失的患者[27.2%(28/103)]和因藥物不良反應而中斷治療的患者[19.4%(20/103)]過多有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，年齡、性別、治療方案、耐藥情況、既往抗結(jié)核藥物治療史等因素不是MDR-TB患者療效的影響因素，與杜雨華等[11]報道的結(jié)論基本一致。但杜雨華等[11]報道顯示，治療方案因素差異有統(tǒng)計學意義，主要因為在其研究中所有患者全部實施個性化治療方案，治療中藥物及治療方案變化較大；而本研究主要對患者實施標準化耐多藥化療方案，少數(shù)患者因身體原因調(diào)整為個體化方案。值得注意的是，雖然本研究既往抗結(jié)核藥物治療史并不是影響治療效果的相關(guān)因素，但納入的患者在實施MDR-TB化療方案前已經(jīng)使用過一線和二線抗結(jié)核藥物者已達到30.7%(82/267)，盡管低于醫(yī)療機構(gòu)使用二線抗結(jié)核藥物治療普通結(jié)核病達73%的文獻報道[10]，但仍能夠說明目前二線抗結(jié)核藥物濫用情況很嚴重。

綜上所述，提高MDR-TB患者規(guī)律服藥、改善藥物不良反應、積極治療并發(fā)疾病是提高MDR-TB患者治療效果的有效手段。目前，我國結(jié)核病預防和控制工作形勢嚴峻，面臨著流動人口結(jié)核病防治、耐多藥結(jié)核病防治、MTB和HIV雙重感染等結(jié)核病防治方面的三大挑戰(zhàn)；在新特藥出現(xiàn)之前，今后的MDR-TB預防和控制工作必將是一場持久之戰(zhàn)。

[1] World Health Organization. Mulitdrug and extensively drug-resistant TB(M/XDR-TB):2010 global report on surveillance and response.Geneva: World Health Organization,2010.

[2] 王宇. 全國第五次結(jié)核病流行病學抽樣調(diào)查資料匯編.北京：軍事醫(yī)學科學出版社,2011.

[3] 肖和平. 耐藥結(jié)核病化學治療指南. 中國防癆雜志,2015，37(5)：424-469.

[4] 王宇,王黎霞,許紹發(fā),等. 耐多藥肺結(jié)核防治管理工作方案. 北京：軍事醫(yī)學科學出版社,2012.

[5] 中華人民共和國國家衛(wèi)生計劃和生育委員會. 國家衛(wèi)生計生委關(guān)于印發(fā)《國家基本公共衛(wèi)生服務規(guī)范(第三版)》的通知[國衛(wèi)基層發(fā)〔2017〕13號]. [EB/OL]. (2017-03-28)[2017-12-28].北京: 中華人民共和國衛(wèi)生部, 2017. http://www.nhfpc.gov.cn/jws/s3578/201703/d20c37e23e1f4c7db7b8e25f3 4473e1b.shtml

[6] World Health Organization．Global tuberculosis report 2017．Geneva：World Health Organization，2017．

[7] 中華人民共和國衛(wèi)生部. 全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報告(2007—2008年).北京：人民衛(wèi)生出版社,2010:23-49.

[8] 杜建,徐彩虹,李琦,等. 不同類型治療方案治療耐多藥結(jié)核病效果的文獻分析. 中國防癆雜志,2010,32(8):421-426.

[9] 陸敏,吳琍敏,王勐,等. 68例耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸分析. 浙江預防醫(yī)學,2014,26(18):1114-1116.

[10] 李衛(wèi)彬,馬麗萍,李新旭,等. 耐多藥肺結(jié)核患者治療結(jié)果及其影響因素分析. 臨床肺科雜志,2012,(10):1831-1833.

[11] 杜雨華,蘇汝釗,周惠賢,等. 116例耐多藥肺結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸情況影響因素分析. 中國防癆雜志,2012,34(1):19-22.

[12] Jeon DS, Shin DO, Park SK, et al. Treatment outcome and mortal-ity among patients with mulitidrug-resistent tuberculosis in tuberculo-sis hospitals of the puplic sector. J Korean Med Sci, 2011,26(1):33-41.

[13] Laniado-Lorin R, Estrada-Guzman J, Perez H, et al. Treatment of multidrug-resistannt tuberculosis in a high-prevlence region through a binational consortium. Int J Tuberc Lung Dis, 2012,16(5):610-611.

[14] Cox HS, Kalon S, Allamuratova S, et al. Multidrug-resistant tuberculosis treatment outcome in Karakalpakstan, Uzbekistan: treatment complexity ang XDR-TB among treatment failures. PLoS One, 2012,2(11):e1126.

[15] 楊坤云,易恒仲,唐志剛,等. 78例耐多藥肺結(jié)核患者治療依從性分析.實用預防醫(yī)學,2012,19(6):846-847.

[16] 中華人民共和國衛(wèi)生部疾病預防控制局醫(yī)政司，中國疾病預防控制中心.中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版).北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2009.

[17] 徐彩虹, 李仁忠, 阮云洲, 等. 耐多藥肺結(jié)核治療不良反應發(fā)生情況分析. 中國疾病控制雜志,2013,17(3):243-245.

[18] 李艷紅, 吳江貴, 周桂芝, 等. 耐多藥結(jié)核病患者依從性的影響因素分析. 中國感染控制雜志，2015,14(9):593-596.