由諾欣妥專利無效來看聯(lián)合用藥型技術(shù)的專利布局

王菲

諾欣妥（LCZ696，沙庫巴曲纈沙坦鈉片）是諾華公司開發(fā)的用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭的組合藥物，為沙庫巴曲（sacubitril）和纈沙坦（valsartan）以1：1比例形成的三鈉半五水超分子絡(luò)合物1的口服制劑。該藥物于2015年7月獲FDA批準(zhǔn)上市，有分析機(jī)構(gòu)預(yù)測其全球銷售額將高達(dá)100億美元2。如此廣闊的銷售前景，使得諾欣妥仿制藥市場成了中國藥企的競爭高地。目前，恒瑞醫(yī)藥、江蘇豪森、正大天晴、信立泰、萬邦醫(yī)藥、四環(huán)制藥、先聲藥業(yè)、復(fù)星醫(yī)藥、千金湘江藥業(yè)等10余家公司均關(guān)注過沙庫巴曲/纈沙坦（鹽）組合藥物的研制3。2018年，諾欣妥在華獲批上市不足一年的時(shí)間里，其核心專利之一ZL201110029600.7（CN102091330B），即包含（i）纈沙坦或其鹽和（ii）沙庫巴曲或其鹽的藥物組合物卻遭遇滑鐵盧，被中國專利復(fù)審委員會宣告全部無效。

藥物從上市到達(dá)銷售峰值一般需要4-8年甚至更長時(shí)間，諾欣妥于2017年7月才獲CFDA批準(zhǔn)上市，中國市場尚未成熟鋪開，核心專利若被無效，意味著首家仿制企業(yè)將獲得絕佳的市場窗口期，誰獲得了首仿資格，誰就是潛在的市場贏家。作為原研企業(yè)的諾華公司，圍繞諾欣妥也進(jìn)行了大量的專利布局，這其中又有何策略，又能為我國藥企能提供哪些借鑒？

一、諾華諾欣妥專利布局

LCZ696為沙庫巴曲（sacubitril）和纈沙坦（valsartan）以1：1比例形成的三鈉半五水超分子絡(luò)合物，該藥物用于慢性心力衰竭。FDA的Orange book共列出了6件美國專利（US7468390B2、US8101659B2、US8404744B2、US8796331B2、US8877938B2、US9388134B2），其對應(yīng)兩個專利族（WO2003/059345A1和WO2007/056546A1）。WO2003/059345A1主要涉及包含沙庫巴曲和纈沙坦的藥物組合物，WO2007/056546A1則包括了沙庫巴曲和纈沙坦鈉三鈉半五水超分子絡(luò)合物。

事實(shí)上，諾華圍繞諾欣妥所進(jìn)行的專利布局，遠(yuǎn)不止這兩件。截至2018年2月諾華公司圍繞諾欣妥至少申請了23項(xiàng)PCT專利申請（截止2018年2月8日公開的數(shù)據(jù)）（參見圖1），布局的主題包括藥物組合物、復(fù)合物（絡(luò)合物）、制劑、沙庫巴曲類似物、沙庫巴曲鹽、其他聯(lián)合、醫(yī)藥用途以及沙庫巴曲中間體（參見圖1）。

在這些專利申請中有一部分是緊密圍繞著諾欣妥產(chǎn)品所構(gòu)建的，例如核心專利藥物組合物（WO2003/059345A1）、沙庫巴曲和纈沙坦鈉三鈉半五水超分子絡(luò)合物（WO2007/056546A1）、超分子復(fù)合物的固體制劑（WO2009/061713A1）、諾欣妥核心適應(yīng)癥心衰在機(jī)理（心房增大和/或重構(gòu)）、癥狀（增加PWV和PP）、細(xì)分病種（慢性心肌收縮心衰）以及給藥方案方面的用途（WO2014029848A1、WO2017037577A1、WO2015028941A1和WO2016181284A1）。

而更多的申請則是外圍專利，這些外圍專利主要包括三類：第一類為圍繞著諾欣妥擴(kuò)展患者和由此開發(fā)的新劑型，如WO2017134600A1涉及庫巴曲和纈沙坦聯(lián)合治療兒童心衰，而WO2017134597A1則涉及通用兒科給藥的迷你片，該信息反映出諾華圍繞庫巴曲和纈沙坦的組合很可能在開發(fā)兒科藥物。第二類則涉及沙庫巴曲類似物（WO2011061271A1、WO2012065956A1、WO2012065953A1、WO2014126972A1以及WO2014126979A1）及沙庫巴曲（包括結(jié)構(gòu)類似物）中間體（WO2016128924A1、WO2017051326A1、WO201709843A1以及WO2018007919A1），由第二類專利中解讀出的信息為：諾華一直在優(yōu)化組合藥物中的活性成分，沙庫巴曲是其主要優(yōu)化的活性要素。第三類則涉及其他的替代性聯(lián)合用藥，如基于其他AT1拮抗劑與NEP抑制劑的聯(lián)合用藥（WO2006086456A2、WO2007045663A2），基于血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和另一活性物質(zhì)組合（WO2007056324A2），以及ARB+NEP抑制劑+MR拮抗劑+BB的組合（WO2017006254A1）等。第三類專利似乎反映出的是諾華尋求新聯(lián)合用藥的研發(fā)探索，然而分析其專利布局的策略，可以發(fā)現(xiàn)也不盡然，第三類專利布局自有其特定的目的。

二、如何利用專利進(jìn)行防御性公開

筆者在進(jìn)行布局研究中，發(fā)現(xiàn)了一個與眾不同的專利（WO2007045663A2），該P(yáng)CT申請除了國際公開文本W(wǎng)O外，沒有任何國家的同族。這與諾華公司布局的其他專利（進(jìn)入多個國家和地區(qū)）策略是不同的（不包括近30個月申請的專利）。

WO2007045663A2的權(quán)利要求1請求保護(hù)一種藥物組合物，包含（i）選自坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、沙普利沙坦、他索沙坦、替米沙坦或在任何情況下藥學(xué)可接受的鹽的AT1受體拮抗劑；（ii）NEP抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，和藥學(xué)可接受的載體。在權(quán)利要求2中則限定了選擇多種具體的NEP抑制劑的化合物，而在權(quán)利要求3中則具體限定了NEP抑制劑為沙庫巴曲或其鹽等化合物。仔細(xì)對比該專利與核心專利WO2003/059345A1，筆者發(fā)現(xiàn)兩篇專利不論在權(quán)利要求構(gòu)建還是說明書描述上均十分相似，不同的僅在于該專利中聯(lián)合NEP抑制劑的AT1抑制劑為坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、沙普利沙坦、他索沙坦、替米沙坦或在任何情況下的藥學(xué)可接受的鹽，而核心專利WO2003/059345A1的AT1抑制劑為纈沙坦。

聯(lián)合用藥類藥物，例如鈣拮抗劑聯(lián)合ACEI，ARB聯(lián)合利尿劑均是將不同抗高血壓作用機(jī)理的藥物聯(lián)合使用。而諾欣妥則是將具有AT1抑制作用的纈沙坦和NEP抑制劑沙庫必曲聯(lián)合。諾欣妥如此廣闊的市場前景會吸引大量的研發(fā)者進(jìn)行me-too藥物的研發(fā)，其它研發(fā)者很容易想到采用其他的AT1受體拮抗劑替代纈沙坦與NEP抑制劑聯(lián)合使用。

醫(yī)藥行業(yè)對于專利的依賴性是極強(qiáng)的，行政審批的鼓勵政策賦予藥品專利更大的壟斷價(jià)值，若聯(lián)合使用的me-too藥物組合不能獲得專利的保護(hù)，醫(yī)藥公司開發(fā)該項(xiàng)目的熱情將大打折扣，諾華公司通過WO2007045663A2進(jìn)行防御性公開，其目的就在于防止他人基于更換AT1拮抗劑的思路開發(fā)類似的聯(lián)合藥物并獲得專利。諾華公司通過防御性公開增大了其它人開發(fā)有自主知識產(chǎn)權(quán)的me-too，me-better藥物的難度，這種行為看似是專利行為，實(shí)際則是市場的競爭行為。

然而，防御性公開也是一把雙刃劍，這種公開所提高的專利獲取的門檻不僅會針對競爭者，也會成為原研藥自己改進(jìn)獲取專利權(quán)的阻礙。因此，在使用防御性公開這一策略時(shí)，需要科學(xué)地設(shè)置公開的內(nèi)容，既要使其起到防御性公開的目的，又要使其不至影響自身后續(xù)研發(fā)成果獲得專利保護(hù)。

防御性公開專利申請WO2007045663A2（申請日為2006年10月17日）雖然對申請日以前的已知技術(shù)的專利獲權(quán)具有一定殺傷力，但卻難以阻止申請日之后發(fā)展起來的改進(jìn)性技術(shù)。阿利沙坦酯是氯沙坦的類似物，是信立泰藥業(yè)開發(fā)的1.1類新藥，該藥物于2012年獲的新藥證書，信立泰藥業(yè)正致力于諾欣妥me-better藥物阿利沙坦酯與沙庫必曲的開發(fā)4，并申請了包括阿利沙坦酯/沙庫必曲的藥物組合物專利。此外，藥品注冊數(shù)據(jù)顯示：四川青木制藥有限公司和成都苑東藥業(yè)研制了沙庫巴曲纈沙坦鹽的新共晶體，并向CFDA申請了2.1類新藥，中國藥企已經(jīng)從快速跟仿發(fā)展到仿創(chuàng)結(jié)合；也許未來不久中國醫(yī)藥企業(yè)會開發(fā)出效果更優(yōu)的AT2抑制劑聯(lián)合NEP抑制劑的me-better復(fù)合物，走上破防立創(chuàng)的發(fā)展之路。

諾欣妥無效事件折射出的是知識產(chǎn)權(quán)強(qiáng)保護(hù)下，仿制藥企業(yè)對于搶仿前進(jìn)行專利挑戰(zhàn)達(dá)成的普遍共識，同時(shí)也反映出中國藥企不斷提升的專利規(guī)則運(yùn)用能力。中國醫(yī)藥企業(yè)很快會開發(fā)出效果更優(yōu)的AT2抑制劑聯(lián)合NEP抑制劑的me-better復(fù)合物，走上破防立創(chuàng)的發(fā)展之路。那么，聯(lián)合用藥型技術(shù)又該如何進(jìn)行專利布局呢？

三、聯(lián)合用藥（療法）如何布局專利

聯(lián)合用藥產(chǎn)品/聯(lián)合療法通常是將兩種或多種已知的藥物/療法聯(lián)合使用，實(shí)現(xiàn)療效的疊加或副作用的降低等效果。艾滋病治療的雞尾酒療法是典型的聯(lián)合用藥，如Atripla就是將三種抗病毒藥物依非韋倫、恩曲他濱和替諾福韋酯聯(lián)合使用來治療艾滋病，雞尾酒療法的應(yīng)用可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，最大限度地抑制病毒的復(fù)制，使被破壞的機(jī)體免疫功能部分甚至全部恢復(fù)，從而延緩病程進(jìn)展，延長患者生命，提高生活質(zhì)量5。組合藥物控制心腦血管疾病也是聯(lián)合用藥的典范， 例如輝瑞的藥物“多達(dá)一”就是將氨氯地平和阿托伐他汀鈣聯(lián)合，實(shí)現(xiàn)同時(shí)降血壓和降膽固醇的作用。

聯(lián)合用藥型藥物與單活性化藥的專利布局有很多相似之處，其專利布局的主題除了包括化合物、化合物晶型、化合物中間體、化合物制備方法、化合物中間體、藥物制劑、制藥用途這些常規(guī)主題外，還包括其特有的主題，如聯(lián)合使用的藥物組合物、藥包、藥盒、組合藥物以及活性成分形成的絡(luò)合物（復(fù)合物）等。

藥物組合物是最為核心的專利，專利族WO2003/059345A1的權(quán)利要求1請求保護(hù)的就是一種藥物組合物，其包含（i）AT1拮抗劑纈沙坦或其藥學(xué)可接受的鹽和（ii）NEP抑制劑或其可藥用鹽及可藥用載體。在從屬權(quán)利要求中進(jìn)一步限定NEP抑制劑的種類，例如從屬權(quán)利要求3中限定了NEP抑制劑可為沙庫必曲，除了種類外，藥物組合物型專利還會對聯(lián)合使用的藥物的配比關(guān)系進(jìn)行限定，例如限定AT1和NEP抑制劑的比例為1：1。事實(shí)上，諾華在WO2003/059345A1的權(quán)利要求中并未限定比例關(guān)系，也沒有在說明書中具體公開比例關(guān)系，比例關(guān)系的限定是出現(xiàn)在WO2007/056546A1，即1：1的比例作為發(fā)明點(diǎn)的特征之一出現(xiàn)在權(quán)利要求中。技術(shù)信息有梯度有安排的公開有利于產(chǎn)品核心專利的布局。除了藥物組合物外，聯(lián)合用藥型藥物的主題還常涉及藥包、藥盒，通常的撰寫方式為：一種藥盒，所述藥盒包括A活性成分和B活性成分。不論是藥物組合物也好，藥包、藥盒、組合藥物也罷，在說明書中最好都要解釋一下這些術(shù)語的范圍，如：所述A成分和B成分既可以混合在一起形成單一的給藥單元，也可分別獨(dú)立成為給藥單元，分別使用。不要小看這樣一句看似無用的話，它能夠準(zhǔn)確且較大限度地定義保護(hù)范圍。對于“藥物組合物”這一術(shù)語，不同人有不同的理解，有人認(rèn)為就是指活性A和活性B所形成的均一的不可區(qū)分的混合物，而有的人則認(rèn)為藥物組合物包括了A、B分別獨(dú)立包裝形成的藥物組合。而上述那句話的解釋則避免了這種爭執(zhí)，使得權(quán)利要求的范圍清楚明了。

諾欣妥藥物相比于其他聯(lián)合使用的藥物有些不同之處，即活性成分纈沙坦和沙庫必曲形成了1：1比例的三鈉半五水超分子絡(luò)合物，正因?yàn)槿绱?，諾華圍繞該藥物還申請了復(fù)合物專利：WO2007/056646A1請求保護(hù)雙重作用的復(fù)合物，絡(luò)合物形式的復(fù)合物、超分子絡(luò)合物形式的復(fù)合物，從屬權(quán)利要求中采用了紅外光譜、X-射線粉末衍射圖譜信息進(jìn)行了限定。這是比較特殊的情況，因?yàn)椴皇撬新?lián)合使用的藥物都會以絡(luò)合物的形式存在，很多時(shí)候A成分和B成分在一起穩(wěn)定性會下降，需要使用藥劑手段將二者分離，此時(shí)，基于穩(wěn)定性考慮所采用的制劑及制劑工藝也可成分聯(lián)合用藥型專利技術(shù)的布局點(diǎn)。

說到諾欣妥無效案件，就繞不過一個問題，那就是聯(lián)合用藥的協(xié)同作用試驗(yàn)結(jié)果的披露，CN102091330B說明書記載：纈沙坦和NEP抑制劑的組合獲得了比單獨(dú)給予纈沙坦、ACE抑制劑或NEP抑制劑所獲得的療效更高的療效并且出現(xiàn)的血管性水腫低于單獨(dú)給予血管肽酶抑制劑時(shí)所觀察到的血管性水腫。除此之外，說明書中還記載：醋酸脫氧皮質(zhì)酮-鹽大鼠（DOCA-鹽）和自發(fā)性高血壓大鼠模型的試驗(yàn)方法、給藥方案等，并斷言性地記載所獲得的結(jié)果表明本發(fā)明的組合具有意想不到的治療作用，但并未給出任何試驗(yàn)數(shù)據(jù)來證實(shí)此意想不到的效果。正是因?yàn)槿狈τ糜谧C明預(yù)料不到技術(shù)效果的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，ZL201110029600.7（CN102091330B）因?yàn)槌Ｒ?guī)的組合物發(fā)明不具備創(chuàng)造性被宣告無效。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果對于證明藥物效果發(fā)揮著決定性作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)論則建立在實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果基礎(chǔ)之上。專利中雖然公開了動物模型、給藥方法、每日劑量、檢測指標(biāo)等實(shí)驗(yàn)方法，以及實(shí)驗(yàn)結(jié)論“所獲得的結(jié)果表明本發(fā)明的組合具有意料不到的治療作用”，但這些不代表實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或結(jié)果。醫(yī)藥是數(shù)據(jù)依賴性極強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)性學(xué)科，沒有數(shù)據(jù)，便沒有真相?？陀^的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是證明完成的標(biāo)志，已完成的發(fā)明的公開換得專利的保護(hù)才是公平的。因此，效果證明數(shù)據(jù)是聯(lián)合用藥型專利獲得權(quán)利的必要條件。問題在于，什么樣的效果實(shí)驗(yàn)才是獲得授權(quán)的良好保障？筆者曾審查過大量的聯(lián)合藥物型專利申請，其中部分聯(lián)合用藥有著完備的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，假設(shè)現(xiàn)有技術(shù)并未公開活性成分A和B的組合，也沒有教導(dǎo)A所屬類別的藥物和B類藥物的聯(lián)合會出現(xiàn)協(xié)同或更優(yōu)的效果，如果該專利說明書數(shù)據(jù)所代表的結(jié)果是預(yù)料不到的，如出現(xiàn)了1+1>2的情況，也就是我們常說的協(xié)同效果，那么聯(lián)合用藥的創(chuàng)造性高度較容易被認(rèn)可；相反若僅是出現(xiàn)了1+1>1的情況，是否能被授權(quán)就要細(xì)致分析發(fā)明的構(gòu)思了。

專利布局始終都不僅是如何選擇保護(hù)主題的問題，而是真正基于技術(shù)的創(chuàng)新與效果的大幅改進(jìn)來如何進(jìn)行有效保護(hù)的問題，然而，技術(shù)的演進(jìn)也使得聯(lián)合用藥（療法）的專利布局需要新的策略，如近期，醫(yī)藥巨頭羅氏將攜手明星公司凱特，將CAR-T技術(shù)與其PD-1抗體聯(lián)合，雙劍合璧以治療淋巴瘤6。如何對療法與藥物的聯(lián)合進(jìn)行專利保護(hù)，我們需要更多的思路。