基于單中心的原發(fā)性局限期食管小細(xì)胞癌根治手術(shù)臨床療效分析

徐志遠(yuǎn)， 陸超敬， 李春光， 王曉偉， 金 海， 楊立信， 陳和忠， 朱 吉

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院胸外科，上海 200433

原發(fā)性局限期食管小細(xì)胞癌是食管腫瘤的特殊類型，發(fā)病率低，僅占食管腫瘤的0.5%～2.4%，但具有上皮及神經(jīng)內(nèi)分泌雙重特性，惡性程度高，預(yù)后差[1-2]，目前尚缺乏有效的臨床診治共識[3]。其中，關(guān)于根治性手術(shù)切除能否提高局限期原發(fā)性局限期食管小細(xì)胞癌的遠(yuǎn)期預(yù)后目前爭議較大[4]。因此，本研究基于單中心原發(fā)性局限期食管小細(xì)胞癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧分析，探討根治性手術(shù)切除與患者預(yù)后的相關(guān)性，為規(guī)范原發(fā)性局限期食管小細(xì)胞癌的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院胸外科2010年10月1日至2017年7月31日收治的經(jīng)病理確診的1 997例食管癌患者的臨床資料，對其中病理確診的30例(1.6%)原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者進(jìn)行深入分析 (排除他部位轉(zhuǎn)移腫瘤)。30例患者中男23例，女7例；年齡42～77歲，平均年齡(60.6±8.3)歲。術(shù)前活檢病理診斷為鱗癌15例，低分化癌9例，小細(xì)胞癌4例，平滑肌瘤2例；術(shù)后病理均診斷為小細(xì)胞癌。術(shù)前、術(shù)后病理診斷一致率為13.33%(4/30)。術(shù)后根據(jù)小細(xì)胞肺癌的VALSG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理分期，30例患者均為局限期，TNM分期ⅠB 3例、ⅡB 15例、ⅢA 1例、ⅢB 6例、ⅢC 5例。術(shù)后病理：胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 手術(shù)治療

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者術(shù)前接受常規(guī)胃鏡檢查，取活檢組織行病理診斷，先期已在外院獲得活檢組織需經(jīng)本院病理科會診。采用上消化道鋇餐及胸部增強(qiáng)CT檢查進(jìn)一步明確患者臨床分期并評估手術(shù)方式。確診后完善相關(guān)術(shù)前檢查，所有患者術(shù)前心肺功能檢查需能夠耐受手術(shù)。

1.2.2 根治性切除手術(shù) 采用靜吸復(fù)合麻醉單肺通氣，13例采用左胸手術(shù)入路，17例采用右胸腹兩切口入路。經(jīng)左胸食管癌根治術(shù)：后外側(cè)切口第7肋進(jìn)胸，根據(jù)腫瘤位置游離食管至下肺靜脈水平或主動脈弓下；在肝脾間打開膈肌進(jìn)入腹腔，打開小網(wǎng)膜并離斷網(wǎng)膜左動脈，切開大網(wǎng)膜，暴露胃左動脈并離斷；制作管狀胃于胸腔行食管-胃端側(cè)吻合；最后清掃縱隔及腹腔淋巴結(jié)，對CT提示頸部淋巴結(jié)明顯增大的患者行頸部淋巴結(jié)清掃及左頸吻合。

胸腹兩切口食管癌根治術(shù)：側(cè)臥位右后外側(cè)或麻花位前外側(cè)切口進(jìn)胸，切斷奇靜脈弓，游離胸部全長食管至胸頂；上腹正中切口進(jìn)腹，游離胃大小彎，保留網(wǎng)膜右血管；于胰腺上方胃左動脈根部離斷該血管，使胃充分游離；制作管狀胃，并于胸腔頂行食管-胃端側(cè)吻合(全腔鏡患者采用三切口頸部吻合)；常規(guī)清掃縱隔及腹腔淋巴結(jié)，對CT提示頸部淋巴結(jié)明顯增大者行頸部淋巴結(jié)清掃。

1.3 輔助治療方案 化療方案：紫杉醇(paclitaxel，PTX；商品名為紫素，北京協(xié)和制藥廠產(chǎn)品)175 mg/m2，靜脈滴注3 h，d1；順氯氨鉑(DDP，澳大利亞Faulding公司產(chǎn)品)40 mg/m2，靜脈滴注，d2、d3；21 d為1個周期，化療有效者最多接受6個周期治療。

放療方案：直線加速器2野照射，第1～4周(第1～28天)常規(guī)分割2.0 Gy/次，1次/d，5 d/周，連續(xù)治療，總劑量40 Gy。

1.4 術(shù)后隨訪 術(shù)后常規(guī)進(jìn)行定期門診及電話隨訪，隨訪截止時間為2017年6月30日。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，Kaplan-Meier生存曲線分析術(shù)后生存情況，Cox回歸模型分析患者預(yù)后影響因素，檢驗水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)情況及患者預(yù)后 30例患者均順利完成手術(shù)，住院期間發(fā)生吻合口瘺2例，胸腔出血1例；術(shù)后30例患者均順利出院，住院時間10～25 d，平均住院時間為(12.5±2.8) d。治療方式：術(shù)前化療+根治性切除手術(shù)+術(shù)后化療2例，單純根治性切除手術(shù)4例，根治性切除手術(shù)+術(shù)后化療19例，根治性切除手術(shù)+化療+放療3例，根治性切除手術(shù)+放療2例。

結(jié)果(圖1A)表明：隨訪(34.86±15.15)個月，30例患者總體中位生存時間為15.27個月，95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)為8.86～21.68個月；術(shù)后1年生存率為54.8%，2年生存率為35.1%，3年生存率26.4%。

圖1 原發(fā)性局限期食管小細(xì)胞癌患者術(shù)后生存曲線

2.2 患者預(yù)后影響因素分析 Cox回歸模型分析結(jié)果(表1)表明：縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的危險因素(P<0.01)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，未出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者生存時間明顯高于縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者(圖1B)。縱隔淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移患者術(shù)后1年生存率為81%，2年生存率為51.9%，3年生存率為39%；而縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者術(shù)后1年生存率為12.9%，2年、3年生存率均為0%。2組患者中位生存時間分別為34.17、7.23個月(表2)。

表1 原發(fā)性局限期食管小細(xì)胞癌患者術(shù)后預(yù)后影響的多因素Cox回歸模型分析

*以單純手術(shù)患者為參照進(jìn)行比較；RR：風(fēng)險比

表2 縱隔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移患者術(shù)后生存時間的對比

3 討 論

原發(fā)性食管小細(xì)胞癌于1952年首次被Mckeown等發(fā)現(xiàn)并報道，因顯微鏡下類似燕麥巢狀結(jié)構(gòu)被命名為“食管燕麥細(xì)胞癌”[5]。后續(xù)研究[2,6]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其與肺小細(xì)胞癌的生物學(xué)行為類似，惡性程度高，進(jìn)展迅速；其治療方式以化療為主，但療效有限，特別是對處于廣泛期的患者療效甚微。該病發(fā)病率較低，患者整體樣本量較小[7-9]，限制了高級別臨床診療證據(jù)的形成，因此目前缺乏關(guān)于該病臨床診療的統(tǒng)一共識與指南[4]。尤其是對于根治性手術(shù)切除及輔助治療對該病的預(yù)后價值仍有爭議。

部分研究[7,9]認(rèn)為在化療或放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合根治性手術(shù)切除對部分局限期患者可獲得較理想的治療效果，但相關(guān)研究缺乏對照及長期隨訪結(jié)果。本研究30例患者均接受根治性手術(shù)治療，手術(shù)聯(lián)合化療的比例為80%(24/30)。長期隨訪結(jié)果表明，患者術(shù)后1年、2年、3年生存率分別為54.8%、35.1%和26.4%，提示根治性手術(shù)切除有助于改善局限期食管小細(xì)胞癌患者的預(yù)后。Chen等[10]的研究認(rèn)為，對于局限期食管小細(xì)胞癌患者采用根治性手術(shù)切除聯(lián)合化療的治療模式，術(shù)后3年生存率接近30%。

另外一部分研究[11-12]認(rèn)為：無論是否進(jìn)行根治性手術(shù)治療，化療是食管小細(xì)胞癌不可或缺的治療手段。即使在原發(fā)病灶非常局限的情況(如腫瘤浸潤深度為黏膜下層)下，病理學(xué)檢查仍然發(fā)現(xiàn)腫瘤已有脈管侵襲且出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[13]。食管小細(xì)胞癌發(fā)生早期已普遍存在轉(zhuǎn)移潛能，特別是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提示預(yù)后不良。Lu等[12]回顧性研究發(fā)現(xiàn)：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者1年、2年、3年生存率分別為31.3%、11.4%、5.3%，而未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者1年、2年、3年生存率明顯高于前者，分別為77.3%、42%、28.6%。宋巖等[4]研究發(fā)現(xiàn)，66.3%(65/98)的食管小細(xì)胞癌患者存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是患者預(yù)后的重要影響因素(P=0.003)。本研究結(jié)果表明，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否與患者生存時間顯著相關(guān)性。多元Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，相對于縱隔淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移患者，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后更差。結(jié)果提示，對于食管小細(xì)胞癌患者化療是基礎(chǔ)治療方式，根治性手術(shù)切除聯(lián)合化療可改善局限期患者的預(yù)后，而一旦出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即使選擇根治性手術(shù)切除亦無法有效改善預(yù)后。因此，術(shù)前明確病理診斷，明確是否伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，是判斷食管小細(xì)胞癌患者預(yù)后并決定治療方案的前提。

本研究中術(shù)前胃鏡活檢病理學(xué)診斷的準(zhǔn)確率僅13.33%(4/30)，低于此前報道的33.8%[4]。較低的診斷準(zhǔn)確率給后續(xù)治療方案的選擇造成了極大的干擾。術(shù)前診斷不準(zhǔn)確的原因主要包括2個方面：一是從影像學(xué)和內(nèi)鏡大體形態(tài)上，食管小細(xì)胞癌與食管鱗癌或腺癌難以鑒別，確診主要依靠病理學(xué)診斷[11]；二是術(shù)前病理診斷H-E染色常不能確診小細(xì)胞癌，主要是因為送檢標(biāo)本過小，取材時受到擠壓引起腫瘤細(xì)胞嚴(yán)重變形，未分化癌具有多向分化能力，組織中常伴鱗癌或腺癌成分，導(dǎo)致病理確診困難[1]。為避免上述問題，在胃鏡下應(yīng)多部位取材，注意避免過度擠壓組織，鏡下病理診斷應(yīng)結(jié)合相應(yīng)的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果進(jìn)行綜合判斷[1,4]。一旦明確診斷為小細(xì)胞癌，應(yīng)通過PET或進(jìn)一步的活檢明確是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為下一步的臨床治療提供決策依據(jù)。

綜上所述，原發(fā)性食管小細(xì)胞癌的惡性程度高，進(jìn)展快，臨床較為少見，目前尚未形成治療共識。術(shù)前明確病理學(xué)診斷及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是判斷食管小細(xì)胞癌預(yù)后及決定進(jìn)一步治療方案的前提；根治性手術(shù)切除聯(lián)合化療有助于改善局限期食管小細(xì)胞癌患者的預(yù)后；對于已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管小細(xì)胞癌患者，根治性手術(shù)切除聯(lián)合化療可能無法獲得滿意的預(yù)后。

[ 1 ] XU L, LI Y, LIU X, et al.Treatment strategies and prognostic factors of limited-stage primary small cell carcinoma of the esophagus[J].J Thorac Oncol,2017,12(12): 1834-1844.

[ 2 ] CASAS F, FERRER F, FARRU＇S B, et al. Primary small cell carcinoma of the esophagus: a review of the literature with emphasis on therapy and prognosis[J]. Cancer, 1997, 80(8): 1366-1372.

[ 3 ] KU G Y, MINSKY B D, RUSCH V W, et al. Small-cell carcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction: review of the Memorial Sloan-Kettering experience[J]. Ann Oncol, 2008, 19(3): 533-537.

[ 4 ] 宋 巖, 王綠化, 赫 捷, 等. 151例食管小細(xì)胞癌的治療與預(yù)后分析[J]. 癌癥, 2009, 28(3): 303-307.

[ 5 ] MCKEOWN F. Oat-cell carcinoma of the oesophagus[J]. J Pathol Bacteriol, 1952, 64(4): 889-891.

[ 6 ] HUNCHAREK M, MUSCAT J.Small cell carcinoma of the esophagus. The Massachusetts General Hospital experience, 1978 to 1993[J].Chest, 1995, 107(1): 179-181.

[ 7 ] PANTVAIDYA G H, PRAMESH C S, DESHPANDE M S, et al.Small cell carcinoma of the esophagus: the Tata Memorial Hospital experience[J]. Ann Thorac Surg, 2002, 74(6): 1924-1927.

[ 8 ] BENNOUNA J, BARDET E, DEGUIRAL P, et al. Small cell carcinoma of the esophagus: analysis of 10 cases and review of the published data[J]. Am J Clin Oncol, 2000, 23(5): 455-459.

[ 9 ] MEDGYESY D C, WOLFF R A, PUTNAM J B JR, et al. Small cell carcinoma of the esophagus: the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center experience and literature review[J]. Cancer, 2000, 88(2): 262-267.

[10] CHEN S B, YANG J S, YANG W P, et al. Treatment and prognosis of limited disease primary small cell carcinoma of esophagus[J]. Dis Esophagus, 2011, 24(2): 114-119.

[11] 苗振軍, 高 強(qiáng), 林一丹, 等. 原發(fā)性食管小細(xì)胞癌的臨床病理特點和多學(xué)科治療的療效分析[J].中國胸心血管外科臨床雜志, 2012, 19 (4): 390-394.

[12] LU X J, LUO J D, LING Y, et al. Management of small cell carcinoma of esophagus in China[J]. J Gastrointest Surg, 2013, 17(7): 1181-1187.

[13] NISHIMAKI T,SUZUKI T,NAKAGAWA S,et al. Tumor spread and outcome of treatment in primary esophageal small cell carcinoma[J]. J Surg Oncol, 1997, 64(2): 130-134.