曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血清CEA、CA-125及CA15-3的影響

陳亮 肖棟 梁明 翟超 張亦磊 鄭明華 韓拓

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬3201醫(yī)院腫瘤外科，陜西 漢中 723000)

乳腺癌在臨床上較為常見(jiàn)，是女性惡性腫瘤之一[1]，有文獻(xiàn)報(bào)道，乳腺癌占各種女性惡性腫瘤的25%左右[2]，其臨床轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率較高。有資料統(tǒng)計(jì)，乳腺癌的臨床發(fā)病率與各種女性惡性腫瘤相比，發(fā)病率最高[3]。近年來(lái)患者的發(fā)病年齡趨于年輕化，乳腺癌危害著女性患者的身體健康，臨床上診斷乳腺癌主要通過(guò)病理學(xué)的方式，患者一旦確診為乳腺癌，常常為癌癥晚期，最佳的治療時(shí)機(jī)已經(jīng)錯(cuò)過(guò)[4]。有研究認(rèn)為，早期診斷、發(fā)現(xiàn)并及時(shí)進(jìn)行治療能提高臨床療效和改善預(yù)后[5]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)能有效反映機(jī)體因癌癥而導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物水平異常[6]，能為乳腺癌的診斷、治療、復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)等提供依據(jù)。本研究旨在分析曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血清CEA、CA-125及CA15-3的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年3月～2016年3月來(lái)我院接受診治的患者中，選取80例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行研究，回顧性分析所有患者的臨床資料，將患者按隨機(jī)數(shù)表法均分為兩組，每組各40例。觀察組患者實(shí)行曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療，對(duì)照組患者使用單純的曲妥珠單抗進(jìn)行治療，本次入選的患者納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：①經(jīng)X線、B超證實(shí)為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，并且原發(fā)性腫瘤大于2cm；②患者生存期在3個(gè)月以上；③患者的超聲檢查顯示具有可評(píng)價(jià)的病灶；④患者的血常規(guī)、心電圖以及肝腎功能基本正常；⑤本次研究?jī)?nèi)容所有患者均知情并簽署同意書，我院倫理委員會(huì)同意并批準(zhǔn)本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①在治療前接受過(guò)放療或化療的患者；②患者經(jīng)檢測(cè)顯示肝腎功能異常；③患者還患有其他的惡性腫瘤；④對(duì)本次研究涉及的有關(guān)藥物過(guò)敏。其中，觀察組患者年齡18～66歲，平均年齡為(48.71±5.30)歲，轉(zhuǎn)移部位數(shù)：1個(gè)6例，2個(gè)12例，3個(gè)19例，4個(gè)3例。對(duì)照組患者年齡在19～67歲，平均年齡為(49.10±5.44)歲，轉(zhuǎn)移部位數(shù)：1個(gè)5例，2個(gè)13例，3個(gè)17例，4個(gè)5例。兩組患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組具有可比性。

1.2 方法 觀察組和對(duì)照組患者采用的曲妥珠單抗(赫賽汀，Genentech Inc，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20110020)使用方法和劑量等均相同，曲妥珠單抗使用劑量和方法具體如下：首次使用劑量為9mg/kg，之后的劑量保持在6mg/kg，將其溶于生理鹽水中，在90min內(nèi)滴完，藥物不可快速滴注或靜脈注射。在首次滴注曲妥珠單抗時(shí)，要對(duì)患者進(jìn)行6小時(shí)的觀察，如無(wú)不良事件的發(fā)生，則可以開(kāi)始后續(xù)用藥，第二次用藥的觀察期可以縮短到2小時(shí)。根據(jù)患者的實(shí)際體重，計(jì)算曲妥珠單抗使用的總量，并且無(wú)上限和下限，除此之外，治療期間患者體重變化在10%以上，無(wú)論其體重是增加或減少，均應(yīng)重新計(jì)算曲妥珠單抗的總量，3周重復(fù)一次。

觀察組患者為聯(lián)合用藥，在患者首次給予曲妥珠單抗的前一天，靜脈給予患者175mg/m2的紫杉醇(安素泰，Hospira Australia Pty Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20090175)，之后的紫杉醇用藥與曲妥珠單抗均為同一天，間隔3周，并且曲妥珠單抗給予30min后在進(jìn)行紫杉醇滴注。3周重復(fù)一次，為一個(gè)療程，并且每位患者均治療2個(gè)療程以上。患者在每個(gè)療程后進(jìn)行一次常規(guī)檢查。如果用藥后有效的患者，應(yīng)該連續(xù)進(jìn)行治療，直到病情發(fā)生變化或者達(dá)到相應(yīng)的基線標(biāo)準(zhǔn)。每位患者均要進(jìn)行3個(gè)療程以上的治療，治療后記錄患者的臨床療效及不良反應(yīng)等。兩組患者的血清CEA、CA-125及CA15-3水平檢測(cè)，在清晨空腹采集其靜脈血5ml，使用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)均按照說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者治療后的血清CEA、CA-125及CA15-3水平變化情況比較；兩組患者治療后的近期臨床療效情況比較；兩組患者治療后發(fā)生的不良反應(yīng)情況比較。

1.4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 近期臨床療效根據(jù)WHO實(shí)體瘤治療后的療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定[8]：(完全緩解(CR)，腫瘤病灶消失，并無(wú)新病灶出現(xiàn)；(部分緩解(PR)，腫瘤病灶最大徑減少大于30%；(穩(wěn)定(SD)，腫瘤病灶最大徑減少大小于于30%，或增大小于20%；進(jìn)展(PD)，腫瘤病灶最大徑增大大于20%，或者有新病灶出現(xiàn)。總有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)。血清CEA基線水平大于5ng/ml為異常，小于等于5ng/ml為正常；血清CA-125基線水平大于35U/ml為異常，小于等于35U/ml為正常；血清CA15-3基線水平大于32U/ml為異常，小于等于32U/ml為正常[9]。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后血清CEA、CA-125及CA15-3水平變化情況比較 兩組治療前后的血清CEA、CA-125及CA15-3水平差異變化明顯，并且觀察組治療后的血清CEA、CA-125及CA15-3水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療后的血清CEA、CA-125及CA15-3水平變化情況比較Table 1 Changes of serum CEA, CA-125 and CA15-3 levels in the two groups after treatment

注:t、P為觀察組和對(duì)照組經(jīng)過(guò)治療后的血清CEA、CA-125及CA15-3水平對(duì)比，P<0.05

2.2 兩組治療后的近期臨床療效情況比較 觀察組的有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組發(fā)生的不良反應(yīng)比較 兩組治療后均有皮疹、惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少以及腹瀉不良反應(yīng)的情況發(fā)生；兩組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組治療后的近期臨床療效情況比較[n×(10-2)]Table 2 Comparison of the short-term clinical efficacy of the two groups after treatment

表3 兩組發(fā)生的不良反應(yīng)比較[n×(10-2)]Table 3 Comparison of adverse reactions between the two groups

3 討論

女性惡性腫瘤中乳腺癌的發(fā)病率為第一位，其威脅著女性患者的身體健康，臨床上診斷乳腺癌主要通過(guò)病理學(xué)的方式，患者一旦確診為乳腺癌，常常為癌癥晚期，最佳的治療時(shí)機(jī)已經(jīng)錯(cuò)過(guò)[10]。臨床常采用放療、手術(shù)、化療和生物治療等方法治療乳腺癌，其中綜合治療在乳腺癌有著重要地位[11-12]。有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，生物治療治療乳腺癌應(yīng)用較為廣泛的藥物主要有曲妥珠單抗、阿瓦斯汀以及拉帕替尼等[13-14]。曲妥珠單抗是第一個(gè)用于臨床靶向治療的人源化單抗藥物，常用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，其主要作用機(jī)制為與機(jī)體內(nèi)的受體相結(jié)合，防止機(jī)體自身磷酸化和形成異源二聚體，從而抑制患者腫瘤細(xì)胞發(fā)生增殖[15]。

乳腺癌的臨床轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率較高。因此，及早預(yù)防、診斷及治療，對(duì)患者的臨床療效、生存期以及生活質(zhì)量都有十分重要的意義[16]。目前常用的診斷乳腺癌的方法有病理學(xué)方法、影像診斷技術(shù)、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)法等[17-18]。有研究報(bào)道，腫瘤標(biāo)志物的種類較多，主要有癌胎抗原性、酶類、糖類抗原志物等[19]。大量的研究顯示，臨床上常用的較為理想的腫瘤標(biāo)志物均有以下幾個(gè)特征[20]：①特異性較好，此類標(biāo)志物可以很好的將腫瘤與非腫瘤區(qū)分出來(lái)；②衰期較短，此類標(biāo)志物其水平的上升或下降，可以作為判斷治療效果、腫瘤的轉(zhuǎn)移以及復(fù)發(fā)等情況；③靈敏度較高，此類標(biāo)志物能使腫瘤盡早的被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行早期診斷；④有器官特異性，此類標(biāo)志物可以用于腫瘤定位；⑤檢測(cè)其水平能判斷腫瘤的分期、大小、預(yù)后等情況。CEA屬于酸性糖蛋白，是非特異性腫瘤標(biāo)志物之一，其對(duì)乳腺癌雖無(wú)特異性，但是其水平的異常與檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物來(lái)預(yù)防、診斷、療效評(píng)定以及預(yù)后分析患者的生存率相關(guān)，是檢測(cè)腫瘤臨床分期、治療的療效以及預(yù)后的重要指標(biāo)，有較高臨床價(jià)值[21]。CA-125是光譜標(biāo)志物的一種，在癌癥患者中其水平會(huì)顯示不同程度的升高，其用于臨床判斷乳腺癌的價(jià)值較高[22]。CA15-3位于患者腫瘤細(xì)胞表面，當(dāng)患者細(xì)胞癌變時(shí)，其含量升高，CA15-3水平能反映腫瘤的惡化或者緩解情況，可用于監(jiān)測(cè)乳腺癌術(shù)后是否復(fù)發(fā)[23]。

研究顯示，單獨(dú)使用曲妥珠單抗的有效率在40%左右[24]，但其與紫杉醇、多西他賽以及鉑類藥物聯(lián)合使用具有協(xié)同增效的作用，聯(lián)合使用的臨床療效更加顯著[25]。本次研究顯示聯(lián)合使用藥物的協(xié)同作用；另外，本次研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用藥物和單獨(dú)使用藥物均有皮疹、惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少以及腹瀉不良反應(yīng)情況發(fā)生。聯(lián)合使用藥物的患者與單獨(dú)使用藥物的患者不良反應(yīng)比較間差異并不明顯，所有患者的不良反應(yīng)均在可控范圍之內(nèi)，以上的結(jié)果均與以往的報(bào)道相符。

4 結(jié)論

采用曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇的方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可有效降低患者血清CEA、CA-125及CA15-3水平，兩種藥物聯(lián)合使用能發(fā)揮協(xié)同作用，副作用較小，不良反應(yīng)發(fā)生的幾率較低，值得臨床推廣使用。

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