正清風(fēng)痛寧片聯(lián)合非布司他治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效觀察及作用機(jī)制研究*

黃楚泉，林揆斌，丁云崗，林曼娜，鄭裕彬，胡郁剛，李 帆

潮州市人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 (潮州 521000)

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是指滑囊、關(guān)節(jié)囊、軟骨、骨質(zhì)等組織內(nèi)沉積尿酸鹽而引發(fā)的炎癥反應(yīng)，其中尿酸是由嘌呤代謝產(chǎn)生的物質(zhì)，血中尿酸濃度達(dá)到飽和溶解度時(shí)，以結(jié)晶的形式貯存于軟組織內(nèi)，進(jìn)而引起炎癥反應(yīng)[1]。因此，長期的嘌呤代謝障礙在疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸等過程中起到很重要的作用。有研究[2]顯示，飲食、氣候驟變、外傷等因素均可誘發(fā)此病的發(fā)生，40歲以上肥胖男性是該病的高發(fā)群體，其常見病灶部位為第一跖趾關(guān)節(jié)。目前，根據(jù)患者臨床癥狀表現(xiàn)，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎通常分為急性期、間歇期和慢性期，通過X線、化驗(yàn)檢查尿酸鹽結(jié)晶含量等方式進(jìn)行確診[3]。近幾年隨著人們生活方式的變化，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率逐漸增加，并表現(xiàn)出年輕化發(fā)展趨勢，成為我國第二大代謝性疾病，給患者日常生活及工作造成嚴(yán)重障礙。因此，積極探尋安全高效的治療藥物已經(jīng)成為我們當(dāng)下臨床急需解決的問題之一，同時(shí)也是近幾年關(guān)于痛風(fēng)臨床研究的新熱點(diǎn)。目前關(guān)于正清風(fēng)痛寧片聯(lián)合非布司他治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床研究的報(bào)道極少。本研究應(yīng)用正清風(fēng)痛寧片聯(lián)合非布司他治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，取得了較滿意的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇潮州市人民醫(yī)院于2016年3月至2017年6月門診及住院就診的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者為觀察對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)兩組患者均根據(jù)《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確診，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)紅腫、壓痛、活動(dòng)受限、苔黃、舌質(zhì)暗紅等；2)年齡18～75歲；急性發(fā)作時(shí)間48 h以內(nèi)；3)30 d內(nèi)未應(yīng)用治療痛風(fēng)的相關(guān)藥物；4)半年內(nèi)未采用激素類制劑治療；5)臨床資料齊整；6)納入的所有患者都已經(jīng)簽署了知情同意書；7)本研究已通過我院倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn)。入院者均排除合并有以下疾?。?)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；2)伴有心腦血管疾病、造血系統(tǒng)異常、肝腎等臟器功能障礙；3)合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；4)精神障礙或認(rèn)知功能異常；5)存在惡性腫瘤；6)對非布司他等本研究藥物過敏；7)晚期關(guān)節(jié)炎，喪失勞動(dòng)力。將納入的60例患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組及對照組，每組各30例。觀察組中男28例，女2例，年齡36～69(52.64±6.71)歲，病程7～38(23.76±3.49)h，發(fā)病部位：趾部跗骨關(guān)節(jié)13例、踝關(guān)節(jié)5例、手指關(guān)節(jié)8例、膝關(guān)節(jié)4例。對照組中男27例，女3例，年齡35～66(53.68±6.54)歲，病程6～37(24.05±3.54)h，發(fā)病部位：趾部跗骨關(guān)節(jié)12例、踝關(guān)節(jié)6例、手指關(guān)節(jié)7例、膝關(guān)節(jié)5例。兩組患者年齡、性別、病程及發(fā)病部位等資料方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

兩組患者均給予非藥物治療，如調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，改善生活方式；控制嘌呤的攝入量；勤飲水、忌酒；對于肥胖者應(yīng)予以低熱量飲食，適當(dāng)提高運(yùn)動(dòng)量；堿化尿液。在此基礎(chǔ)上，于患處涂抹雪山金羅漢止痛涂膜劑(西藏自治區(qū)康達(dá)藥業(yè)公司，國藥準(zhǔn)字Z20010095)，3次/d。觀察組在涂抹雪山金羅漢止痛涂膜劑的基礎(chǔ)上加用非布司他口服(江蘇省恒瑞醫(yī)藥公司，國藥準(zhǔn)字H20130081)，予80 mg/次，1次/d，及正清風(fēng)痛寧片(湖南省正清制藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z43020278)，3片/次，3次/d。兩個(gè)研究組的治療時(shí)間均為2周。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

1)臨床療效：局部紅腫、壓痛等癥狀均消失，恢復(fù)正常關(guān)節(jié)功能，血尿酸水平等理化指標(biāo)檢查均無異常為治愈；局部紅腫等癥狀明顯緩解，基本恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，血尿酸等理化指標(biāo)趨于正常為顯效；臨床癥狀有所緩解，關(guān)節(jié)功能改善，疼痛減輕，血尿酸等指標(biāo)呈改善趨勢為有效；臨床癥狀、關(guān)節(jié)功能及理化指標(biāo)均未改善，甚至存在加重跡象為無效。2)理化指標(biāo)：檢測患者指療前后血尿酸(BUA)、血沉(ESR)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)等理化指標(biāo)變化情況。3)癥狀評分：根據(jù)患者腫脹、壓痛、活動(dòng)受限等癥狀表現(xiàn)程度評估治療效果。采用5級評分法，各癥狀最高分為5分，且評分與癥狀嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。4)不良反應(yīng)：輕度胃部不適、血常規(guī)異常、發(fā)熱、皮疹等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床治療有效率的比較

觀察組與對照組臨床治療總有效率分別是96.67%、73.33%，對照組明顯低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組治療有效率比較[n(%)，n=30]

2.2 生化指標(biāo)

治療前，觀察組與對照組的BUA、ESR、TNF-α、IL-β等指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后各指標(biāo)水平均明顯下降，與對照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 兩組理化指標(biāo)比較

2.3 癥狀評分

治療前，觀察組與對照組在關(guān)節(jié)腫脹、壓痛、活動(dòng)受限等癥狀評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組的癥狀評分與對照組比較，各項(xiàng)指標(biāo)評分均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表3 兩組癥狀評分比較(分，

2.4 不良反應(yīng)

觀察組不良反應(yīng)的發(fā)生率是16.67%，對照組是13.33%，兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)，n=30]

3 討論

嘌呤代謝異?？稍黾覤UA水平，導(dǎo)致關(guān)節(jié)腔內(nèi)沉積尿酸鹽結(jié)晶，最終引發(fā)關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)[5-6]，即痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，該病亦屬于代謝性疾病的一種。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，高脂血癥、糖尿病、肥胖等代謝性疾病發(fā)病率持續(xù)增加，逐漸成為威脅人類健康的全球性問題[7]。血脂與BUA異常均屬于代謝障礙，人們攝入過多的動(dòng)物蛋白與脂肪，同時(shí)體力活動(dòng)明顯減少，導(dǎo)致內(nèi)臟器官、腹部及皮下蓄積過多的脂肪，引發(fā)高脂血癥[8]。此外，核酸總量在新陳代謝中顯著增加，在嘌呤的代謝下，尿酸合成增多，且排泄減少，最終造成痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[9]。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作時(shí)典型特征為驟發(fā)足痛、表現(xiàn)為咬噬、刀割樣等，關(guān)節(jié)及周圍組織呈熱痛、紅腫，給患者身心造成巨大的痛苦，因此抗痛風(fēng)藥物的研究已成為臨床研究的熱點(diǎn)之一[10]。傳統(tǒng)中醫(yī)[11]認(rèn)為：該病多由氣血不通所致，關(guān)節(jié)局部郁積濕熱可致灼熱紅腫，影響關(guān)節(jié)功能，造成疼痛；而久痛入絡(luò)，氣血失調(diào)，痰瘀交結(jié)，可造成關(guān)節(jié)紅腫，畸形。故活血通絡(luò)、除濕去淤是中醫(yī)治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的主要著手點(diǎn)。正清風(fēng)痛寧片具有通經(jīng)活絡(luò)、祛風(fēng)化瘀、消腫止痛之功效，可有效抑制炎癥因子的滲出。現(xiàn)代藥理學(xué)亦顯示，該藥可起到鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕、雙向調(diào)節(jié)免疫之功效。而本研究為增強(qiáng)療效，抑制病情發(fā)展，從該病的發(fā)病機(jī)制著手展開治療，即抑制尿酸的產(chǎn)生、加快尿酸的排泄速度，臨床常見的相關(guān)藥物有非布司他、別嘌呤等，通過影響嘌呤代謝，阻止尿酸生成，進(jìn)而減低BUA水平[12]。基于上述情況，本研究聯(lián)合正清風(fēng)痛寧片與非布司他治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，本研究結(jié)果可見，觀察組臨床治療的總有效率明顯高于對照組，經(jīng)過治療后BUA及炎癥因子水平明顯下降，治療效果明顯要強(qiáng)于對照組，并且在治療后觀察組病灶部位腫脹、壓痛等癥狀評分明顯低于對照組。表明兩藥聯(lián)用能有效改善患者血尿酸及炎癥反應(yīng)。推測這可能是因?yàn)閮伤幝?lián)合治療該病可有效抑制尿酸生成，減少炎癥因子釋放，促進(jìn)血液循環(huán)，消除腫脹，從而顯著提高治療效果，改善理化指標(biāo)，緩解臨床癥狀。其主要作用機(jī)制是正清風(fēng)痛寧片中的青藤堿可選擇性的抑制機(jī)體內(nèi)環(huán)氧化酶2(COX-2)的活性，使體內(nèi)白細(xì)胞介素2(IL-2)受體的表達(dá)受到抑制，從而提高體內(nèi)白細(xì)胞介素6(IL-6)的水平，下調(diào)了IL-1β及白細(xì)胞介素8(IL-8) mRNA的表達(dá)水平，并可抑制機(jī)體內(nèi)一氧化氮及TNF-α 的合成。

在用藥安全方面，兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率相近，且治療結(jié)束后均自行消退，提示正清風(fēng)痛寧片聯(lián)合非布司他治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具有良好的安全性、可靠性。黃嘌呤氧化酶(XO)在尿酸形成中起到關(guān)鍵作用，在嘌呤代謝的最后階段，XO可通過作用于黃嘌呤促進(jìn)尿酸的生成。別嘌呤是抑制尿酸生成的常用藥物，通過競爭性的對XO進(jìn)行抑制，達(dá)到阻礙尿酸生成的效果。但其僅抑制氧化下的XO，作用于XO時(shí)，XO鉬活性中心可發(fā)生自發(fā)性氧化，進(jìn)而恢復(fù)XO活性，造成別嘌呤的抑制效果消失。而非布司他屬于新型的XO抑制劑，與別嘌呤相比，其對XO的選擇性較高，且能夠避免影響嘧啶或嘌呤通路的其他酶類，維持正常的嘌呤與嘧啶代謝，能夠有效彌補(bǔ)別嘌呤的不足[13-14]。另外，別嘌呤往往需采用大劑量藥物以達(dá)到抑制尿酸生成的效果，進(jìn)而造成藥物蓄積，產(chǎn)生較多的藥物毒性，同時(shí)別嘌呤屬于嘌呤類似物，可對其他涉及嘌呤代謝的酶活性產(chǎn)生影響，并引發(fā)腎毒性[15-16]。非布司他不同于別嘌呤，存在非嘌呤分子結(jié)構(gòu)，對XO上與鉬喋呤有關(guān)的分子通道具有較高的親和力，通過高效結(jié)合該通道，與鉬喋呤活性位點(diǎn)緊密結(jié)合，促使鉬輔因子氧化還原后處于孤立狀態(tài)，從而抑制XO集合底物，故其對氧化或還原后的XO均可起到良好的抑制作用，最終實(shí)現(xiàn)抑制尿酸生成的目的[17]。非布司他與4價(jià)或6價(jià)鉬均可達(dá)到穩(wěn)定的復(fù)合狀態(tài)，且具有較長的作用時(shí)間。因而能夠長時(shí)間發(fā)揮藥效的作用，在一定程度上減少藥物的使用劑量，進(jìn)而降低藥物毒性。

綜上所述，從本研究顯示，兩者聯(lián)用治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效確切，可明顯抑制尿酸生成，降低BUA水平，減少炎癥因子，促進(jìn)紅腫等臨床癥狀消失，改善患者關(guān)節(jié)功能，值得推廣應(yīng)用。正清風(fēng)痛寧片及非布司他兩者治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)的作用機(jī)制之間是否還存在著聯(lián)系及相互作用，有待臨床進(jìn)一步研究。

[1]莊麗華, 胡家才, 吳昊.中西醫(yī)結(jié)合治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].微循環(huán)學(xué)雜志, 2014, 24(3): 18-20,24.

[2]崔炎, 王平, 張榜, 等.急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎與血尿酸及尿酸鹽結(jié)晶的關(guān)系[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志, 2014, 20(5): 501-503.

[3]徐萍, 葉青, 袁良俊.非布司他片、痛風(fēng)定膠囊聯(lián)合治療長期高尿酸血癥30例臨床觀察[J].醫(yī)學(xué)臨床研究, 2016, 33(3): 461-464.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2011, 15(6): 410-413.

[5]李朝霞, 戴冽, 莫穎倩, 等.急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的疾病負(fù)荷及診療狀況[J].廣東醫(yī)學(xué), 2016, 37(19): 2953-2956.

[6]Khanna D, Fitzgerald J D, Khanna P P,etal.2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout.Part 1: Systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia[J].Arthritis Care Res, 2012, 64(10): 1431-1446.

[7]丘余良, 李述捷, 阮詩瑋.非布司他對高尿酸血癥患者臨床應(yīng)用的Meta分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2016, 17(6): 511-515.

[8]陳鵬, 郭文韜, 龍美兵, 等.退癀消腫湯聯(lián)合洛索洛芬鈉片治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].中醫(yī)正骨, 2016, 28(8): 19-23.

[9]李為, 尹羽薇, 李澤光.清熱除濕方治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào), 2016, 44(5): 117-119.

[10] 張彩香, 林章梅, 梁艷玲, 等.高尿酸血癥患者血清白介素-6和轉(zhuǎn)化生長因子-β1水平及應(yīng)用非布司他治療前后的變化[J].中國糖尿病雜志, 2016, 24(3): 250-253.

[11] 周明倩, 李海昌, 溫成平.急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中西醫(yī)結(jié)合治療淺析[J].中國中醫(yī)急癥, 2015, 24(3): 450-452.

[12] 張文, 解為慈, 徐金娥, 等.非布司他對痛風(fēng)合并高尿酸血癥患者血清sICAM-1,ET-1及尿酸水平的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2016, 16(27): 5303-5305.

[13] 張洋.非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥對炎癥狀態(tài)及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響[J].中國藥業(yè), 2016, 25(21): 49-51.

[14] 方芳, 王鵬.非布司他與別嘌呤醇治療痛風(fēng)隨機(jī)對照試驗(yàn)系統(tǒng)評價(jià)[J].中國藥業(yè), 2016, 25(11): 13-18.

[15] 李振平.清熱通痹除濕法治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J].中國中醫(yī)急癥, 2016, 25(4): 730-732.

[16] 范海霞, 劉健, 黃傳兵, 等.中西醫(yī)結(jié)合治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎臨床療效觀察[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2016, 11(7): 987-989.

[17] 陸玉鵬, 李義凱, 李益軍, 等.痛風(fēng)定膠囊聯(lián)合非布司他對高尿酸血癥患者炎性因子的影響及其療效[J].中國生化藥物雜志, 2016, 37(1): 59-61.