植物藥國(guó)際申報(bào)中毒理研究的關(guān)鍵問(wèn)題

李 旻，李 華

（國(guó)家上海新藥安全評(píng)價(jià)研究中心，上海 201203）

中藥作為中華民族的瑰寶，也是全世界人民共同的財(cái)富，絕不能固步自封，而應(yīng)不斷地發(fā)展和揚(yáng)棄，中藥國(guó)際化則成為其必然發(fā)展趨勢(shì)。目前，我國(guó)的中藥出口已經(jīng)多達(dá)上百個(gè)國(guó)家和地區(qū)，其中亞洲地區(qū)既是中藥出口的傳統(tǒng)市場(chǎng)，也是主要市場(chǎng)，主要有日本、韓國(guó)、中國(guó)香港和東盟等區(qū)域。美國(guó)市場(chǎng)近幾年也穩(wěn)步增長(zhǎng)，且大有躍居第一大市場(chǎng)的趨勢(shì)，然而對(duì)于這些市場(chǎng)我國(guó)出口的主要是中藥材、中藥材提取物和保健品原料等附加值相對(duì)較低的產(chǎn)品，缺乏擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥品。歐盟是世界上最大的植物藥市場(chǎng)，也是我國(guó)中藥植物藥出口的主要目標(biāo)市場(chǎng)之一。歐盟市場(chǎng)，我國(guó)中藥的出口情況與在美國(guó)市場(chǎng)的情況類(lèi)似，且自《歐盟傳統(tǒng)藥注冊(cè)程序指令》（Directive 2004/24/EC）于2011年4月30日廢止后，我國(guó)中藥出口歐盟就呈現(xiàn)下滑趨勢(shì)。故本文將美國(guó)和歐盟植物藥相關(guān)注冊(cè)法規(guī)結(jié)合實(shí)例淺談一些想法，以供同行參考和借鑒。

1 中國(guó)中藥和歐美植物藥的定義和分類(lèi)

中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）認(rèn)為，中藥是指在我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑，并按是否在國(guó)內(nèi)外上市、給藥途徑和劑型是否改變等特點(diǎn)分為9類(lèi)。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認(rèn)為，植物藥涵蓋植物材料、藻類(lèi)、大型真菌及其組合產(chǎn)品，但不包括以下物質(zhì)：①含有動(dòng)物或動(dòng)物器官（例如昆蟲(chóng)和環(huán)節(jié)動(dòng)物）和（或）礦物，但當(dāng)這些物質(zhì)作為傳統(tǒng)植物藥制劑中的次要組分時(shí)除外（例如傳統(tǒng)中藥和印度草藥）；②源于植物物種的材料〔經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)（例如通過(guò)重組DNA技術(shù)或克?。┮云诋a(chǎn)生一個(gè)單分子實(shí)體〕；③通過(guò)酵母、細(xì)菌、植物細(xì)胞或其他微生物（包括作為底物的植物）發(fā)酵生成的產(chǎn)品〔如發(fā)酵工藝的目的是生成單分子實(shí)體（例如抗生素類(lèi)、氨基酸類(lèi)和維生素類(lèi)）〕；④高度提純?cè)纤帲从谔烊粊?lái)源（例如紫杉醇）或經(jīng)化學(xué)修飾（例如合成自薯蕷提取物的雌激素類(lèi)）。

歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）認(rèn)為，植物藥藥品是指僅以一種或多種植物藥物質(zhì)、一種或多種植物藥制劑以及一種或多種植物藥物質(zhì)與一種或多種植物藥制劑復(fù)方作為活性組份的任何一種藥用產(chǎn)品。其中植物藥物質(zhì)是指所有未經(jīng)加工的植物全株、片段或切制的植物、植物部位、藻類(lèi)、真菌和苔蘚類(lèi)，都可稱(chēng)為植物藥物質(zhì)，它們通常是干燥狀態(tài)，但有時(shí)也是新鮮的。不經(jīng)特殊處理的某些分泌物也可作為植物藥物質(zhì)；植物藥制劑是指由植物藥物質(zhì)制備而得到，制備方法如萃取、蒸餾、壓榨、分餾、純化、濃縮和發(fā)酵。這些植物藥制劑包括粉碎或粉狀的植物藥物質(zhì)、酊劑、提取物、揮發(fā)油、壓榨汁和經(jīng)加工的分泌物等。

通過(guò)以上對(duì)比不難發(fā)現(xiàn)，中國(guó)的中藥與歐美的植物藥在定義和具體范疇上雖存在一些差異，但中國(guó)的中藥基本可按照植物藥的技術(shù)要求在歐美進(jìn)行注冊(cè)申請(qǐng)［1-3］。故以下統(tǒng)稱(chēng)為植物藥。

2 美國(guó)和歐洲植物藥申報(bào)現(xiàn)狀

1999-2013年美國(guó)FDA共收到318個(gè)植物藥新藥研究申請(qǐng)（investigational new drug，IND）（圖1），進(jìn)入新藥申請(qǐng)（new drug application，NDA）的更少。時(shí)至今日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)注冊(cè)的植物藥僅有2例，1例是2007年上市的綠茶提取物veregen（德國(guó)MEDI-Gene AG公司），僅作為外用藥；另1例是2012年12月批準(zhǔn)的第1例口服植物藥Crofelemer（美國(guó)Salix制藥有限公司）。讓人遺憾的是，作為植物藥傳統(tǒng)強(qiáng)國(guó)，我國(guó)國(guó)內(nèi)藥企的植物藥迄今仍無(wú)1例在美國(guó)注冊(cè)上市成功，僅有個(gè)別植物藥處于臨床研究階段。例如，2013年上?，F(xiàn)代中醫(yī)藥股份公司的“扶正化瘀片”在美國(guó)完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)，2016年天士力制藥集團(tuán)股份有限公司的“復(fù)方丹參滴丸”在美國(guó)完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

圖1 1999-2013年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局植物藥新藥研究申請(qǐng)數(shù)目［4］.

歐洲植物藥注冊(cè)例數(shù)相對(duì)較多，2004-2015年共計(jì)1577個(gè)植物藥獲得在成員國(guó)上市許可（圖2），而源自我國(guó)的植物藥僅有2個(gè)品種注冊(cè)成功，一個(gè)是地奧制藥集團(tuán)公司的地奧心血康膠囊（2012年3月，荷蘭），另一個(gè)是天士力制藥集團(tuán)的丹參膠囊（2016年1月，荷蘭）。

圖2 歐洲植物藥注冊(cè)情況［5］.

3 美國(guó)有關(guān)植物藥注冊(cè)申報(bào)要求中對(duì)毒理研究的規(guī)定

3.1 歷史演變

美國(guó)FDA早在1996年8月16日開(kāi)始起草與植物藥相關(guān)的管理規(guī)定，在廣泛征求意見(jiàn)，幾經(jīng)易稿后，于2000年8月在網(wǎng)上發(fā)布了《植物藥研發(fā)工業(yè)指南（草案）》進(jìn)一步征求意見(jiàn)，隨后在2004年6月9日美國(guó)FDA正式發(fā)布了《植物藥新藥研究指南》（簡(jiǎn)稱(chēng)《指南》）。該《指南》對(duì)美國(guó)植物藥市場(chǎng)產(chǎn)生舉足輕重的作用，對(duì)世界各國(guó)植物藥的相關(guān)管理法規(guī)也產(chǎn)生了不同程度的影響。在經(jīng)歷了11年的經(jīng)驗(yàn)更替后，美國(guó)FDA藥物評(píng)價(jià)和研究中心（CDER）于2015年8月17日發(fā)布了修訂版的《植物藥研發(fā)工業(yè)指南》，并在世界范圍內(nèi)征求意見(jiàn)，隨后于2016年12月生效。

新《指南》（2015年版）特別對(duì)標(biāo)題進(jìn)行了改動(dòng)，2004年版《指南》的標(biāo)題為Guidance for Industry Botanical Drug Products，2015年新《指南》的標(biāo)題改為Botanical Drug Development Guidance for Industry，重點(diǎn)從產(chǎn)品監(jiān)管轉(zhuǎn)向研發(fā)監(jiān)管，突出了對(duì)植物藥產(chǎn)品從研發(fā)到上市的全程監(jiān)管。

新《指南》的編寫(xiě)遵照新藥研發(fā)邏輯，在2004年版《指南》的基礎(chǔ)上進(jìn)行修改，內(nèi)容和篇幅均有所精煉，但修改變動(dòng)不大，保障了法規(guī)的連續(xù)性和一貫性，同時(shí)新《指南》和2004年《指南》中審評(píng)的基本理念和思路也無(wú)顯著變化。新《指南》內(nèi)容共分7個(gè)部分，包括簡(jiǎn)介、背景、一般管理辦法、植物藥研發(fā)的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究申請(qǐng)、Ⅲ期臨床研究申請(qǐng)以及植物藥新藥上市申請(qǐng)。

3.2 對(duì)毒理學(xué)資料的要求

不同的臨床研究階段對(duì)毒理研究的要求不同。

3.2.1 Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究申請(qǐng)

用于支持植物藥品Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究的非臨床資料數(shù)量將取決于既往人體使用程度和所提出的臨床研究設(shè)計(jì)，舉例如下。

3.2.1.1 已在美國(guó)作為膳食補(bǔ)充劑合法上市銷(xiāo)售的植物藥

如擬定用途與既往使用類(lèi)似，在無(wú)進(jìn)一步非臨床毒理學(xué)試驗(yàn)情況下，可允許開(kāi)展初步的臨床研究。然而應(yīng)提供藥品安全性相關(guān)的文獻(xiàn)及其他現(xiàn)有資料。

3.2.1.2 目前未在美國(guó)合法上市銷(xiāo)售的植物藥

如用藥途徑、制備、加工和使用均符合范圍廣泛的既往人體使用經(jīng)驗(yàn)，又無(wú)額外的非臨床毒理學(xué)試驗(yàn)，上述信息如有充分的資料也可能足以支持初步臨床研究。

3.2.1.3 臨床研究中的預(yù)期用量超過(guò)既往人體用量

如劑量更高或持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，不論藥品目前是否在美國(guó)合法上市銷(xiāo)售，均應(yīng)進(jìn)行額外的非臨床毒理學(xué)評(píng)價(jià)，保證充分解決既往人體使用與所提出的臨床研究的差異。

3.2.1.4 植物藥品的非傳統(tǒng)用藥途徑

如傳統(tǒng)為局部用藥，但申請(qǐng)人擬用途徑為口服，可能需要額外的毒理學(xué)資料，以便在初步臨床研究前支持這種差異的安全性。

3.2.1.5 不具有廣泛范圍的既往人體使用經(jīng)驗(yàn)的新植物藥

需要進(jìn)行詳盡的非臨床毒理學(xué)評(píng)價(jià)。這種評(píng)價(jià)類(lèi)似于化學(xué)藥的評(píng)價(jià)，建議參照相關(guān)的人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（International Confer?ence on Harmonization of Requirements for Regis?tration Pharmaceuticals for Human，ICH）和美國(guó)FDA指導(dǎo)原則。

3.2.1.6 未針對(duì)新藥研究申請(qǐng)?zhí)峤婚_(kāi)展正式的非臨床毒理學(xué)研究

申請(qǐng)人應(yīng)開(kāi)展文獻(xiàn)檢索工作，認(rèn)定與下述安全性有關(guān)的公開(kāi)可用資料：①擬采用商業(yè)化植物藥的最終處方；②藥品的植物藥原料藥；③植物藥原料藥已知的活性或化學(xué)成分。

上文所提及文獻(xiàn)資料應(yīng)依據(jù)《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》第21篇“食品與藥品”中第312部“試驗(yàn)用新藥申請(qǐng)”的第23（a）（8）（ii）節(jié)規(guī)定〔21 CFR § 312.23（a）（8）（ii）〕，提交來(lái)自于醫(yī)學(xué)與毒理學(xué)文獻(xiàn)庫(kù)（例如Medline與Toxline）的現(xiàn)有數(shù)據(jù)的全面綜述，以用于審評(píng)，并在初次IND申請(qǐng)中應(yīng)解決以下問(wèn)題：①一般毒性；②靶器官或系統(tǒng)毒性；③所有關(guān)于植物原料藥各種成分的遺傳或生殖毒性數(shù)據(jù)；④劑量與毒性反應(yīng)持續(xù)時(shí)間之間的關(guān)系。

3.2.1.7 之前僅在美國(guó)以外國(guó)家或地區(qū)上市銷(xiāo)售的植物藥

申請(qǐng)人應(yīng)提交經(jīng)核實(shí)的既往人體使用安全性數(shù)據(jù)。

3.2.2 Ⅲ期臨床研究申請(qǐng)

通常應(yīng)提交來(lái)自于在動(dòng)物中開(kāi)展的標(biāo)準(zhǔn)毒理學(xué)研究的毒性數(shù)據(jù)，以支持后期臨床研究。但是若改變了處方，則需要進(jìn)行非臨床橋接試驗(yàn)。申請(qǐng)人應(yīng)與美國(guó)FDA新藥辦公室（Office of New Drugs，OND）審評(píng)部門(mén)就處方變更進(jìn)行討論，決定是否需要橋接或進(jìn)行其他類(lèi)型的研究以保證變更的合理性。

如植物藥研發(fā)的任何階段出現(xiàn)問(wèn)題，鼓勵(lì)申請(qǐng)人向美國(guó)FDA的OND審評(píng)部門(mén)咨詢。在制定擬用于Ⅲ期臨床研究的植物藥非臨床毒理學(xué)研發(fā)計(jì)劃時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)考慮下列要點(diǎn)。

3.2.2.1 安全藥理學(xué)或毒理學(xué)

對(duì)于后期臨床研究，植物藥的安全藥理學(xué)或毒理學(xué)評(píng)價(jià)與非植物藥的相關(guān)評(píng)價(jià)并無(wú)差異。用于毒理學(xué)研究的劑量應(yīng)符合ICH M3（R2）的原則。申請(qǐng)人應(yīng)與相關(guān)的OND審評(píng)部門(mén)就安全藥理學(xué)（參見(jiàn)ICH S7A和S7B）和毒理學(xué)研究達(dá)到可接受劑量水平而所計(jì)劃采用的方法達(dá)成一致。原則上，毒理學(xué)研究中采用的最高劑量應(yīng)產(chǎn)生某種程度上可評(píng)價(jià)的毒性。這些毒理學(xué)資料可為人體研究的安全性監(jiān)測(cè)提供信息。

3.2.2.2 非臨床藥代或毒代動(dòng)力學(xué)研究

由于植物藥品通常含有一個(gè)以上的化學(xué)成分，使用標(biāo)準(zhǔn)的藥動(dòng)學(xué)方法在動(dòng)物中證實(shí)全身暴露量，可能在技術(shù)上是一挑戰(zhàn)。因而，采用靈敏的分析方法監(jiān)測(cè)植物藥品中具有代表性的化學(xué)成分，可提供全身暴露量相關(guān)的信息。如可行，應(yīng)在藥代或毒代動(dòng)力學(xué)研究中評(píng)價(jià)對(duì)毒性造成影響的成分。申請(qǐng)人還應(yīng)盡可能研究上述化學(xué)成分的代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

3.2.2.3 生殖毒性

對(duì)于絕大部分的植物藥品，在生殖安全性方面，與動(dòng)物毒性研究相比，既往的人體數(shù)據(jù)可靠性較小。在缺乏經(jīng)過(guò)確證的人體及動(dòng)物生殖安全性數(shù)據(jù)情況下，生殖毒性研究通常應(yīng)參照ICH指南（與非植物藥的相同）開(kāi)展。

3.2.2.4 遺傳毒性研究

如之前未開(kāi)展相關(guān)評(píng)價(jià)，應(yīng)在Ⅲ期臨床研究前開(kāi)展全面的遺傳毒性評(píng)價(jià)。遺傳毒性標(biāo)準(zhǔn)組合的規(guī)定如下所示，具體參見(jiàn)ICH S2（R1）。

組合1：①細(xì)菌基因突變?cè)囼?yàn)；②染色體損傷細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)（體外染色體畸變?cè)囼?yàn)或體外微核試驗(yàn)）或體外小鼠淋巴瘤Tk基因突變?cè)囼?yàn)；③體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)（體內(nèi)染色體畸變?cè)囼?yàn)或微核試驗(yàn)）。

組合2：①細(xì)菌基因突變?cè)囼?yàn)；②在2個(gè)不同組織的體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)（通常是體內(nèi)微核試驗(yàn)和非血液/骨髓組織的體內(nèi)試驗(yàn)）。

對(duì)于植物藥和非植物藥而言，對(duì)上述標(biāo)準(zhǔn)組合檢驗(yàn)結(jié)果解析以及是否需要開(kāi)展額外試驗(yàn)的要求是一致的。

3.2.2.5 致癌研究

植物藥品擬定使用的適應(yīng)證和持續(xù)時(shí)間，將決定是否需要開(kāi)展致癌性研究。應(yīng)向FDA提交致癌試驗(yàn)方案，依照《特別方案評(píng)價(jià)》審查，在該試驗(yàn)啟動(dòng)前取得同意，以確保劑量選擇和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性，且可被接受。

3.2.2.6 其他毒性研究

一般對(duì)于植物藥而言，針對(duì)特定毒理學(xué)研究的建議（例如，用于確定潛在毒性的生物標(biāo)志物或作用機(jī)制理解）與非植物藥無(wú)區(qū)別。

3.2.3 植物藥新藥上市申請(qǐng)

考慮到植物藥品的特性和注意事項(xiàng)，對(duì)于植物藥品，新藥申請(qǐng)前會(huì)議（the pre-NDA meeting）尤為重要。因?yàn)橹参锼幮滤幧暾?qǐng)的毒理學(xué)要求在很大程度上與非植物藥一致，參照FDA相關(guān)指導(dǎo)原則。所以，申請(qǐng)人應(yīng)與FDA就涉及研究用IND過(guò)程中所需的毒理學(xué)研究的所有監(jiān)管事項(xiàng)緊密協(xié)作。建議應(yīng)在Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束之前開(kāi)始與FDA討論在正常藥品研發(fā)中可能的例外，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)束之前達(dá)成總體一致，并根據(jù)“處方藥申報(bào)者付費(fèi)法案”（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA V）［6］中績(jī)效目標(biāo)的規(guī)定，在新藥申請(qǐng)前會(huì)議紀(jì)要中體現(xiàn)。

4 歐洲藥品管理局植物藥注冊(cè)申報(bào)要求中對(duì)毒理研究的規(guī)定

4.1 歷史演變

2001年頒布的《人用藥品的歐共體法規(guī)2001/83/EC法令》，是歐盟管理人用藥品的重要法規(guī)，其中對(duì)植物藥并無(wú)特殊的政策。依照法律，植物藥如果要在歐盟國(guó)家注冊(cè)上市，必須與其他藥品一樣在安全性、有效性和質(zhì)量方面按照相同標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)審。

基于歐洲有使用傳統(tǒng)植物藥的歷史及其特殊性，1999年9月歐洲藥品委員會(huì)成立了一個(gè)成員國(guó)工作組，研究建立一個(gè)可行的、適用于傳統(tǒng)植物藥品的法令。關(guān)于傳統(tǒng)植物藥品的法令草案經(jīng)歷了長(zhǎng)達(dá)4年的討論、談判和修改，最終于2004年4月30日由歐洲議會(huì)和歐洲理事會(huì)通過(guò)。

2004年4月30日《歐盟官方雜志》用20種歐洲語(yǔ)言發(fā)表了歐盟關(guān)于傳統(tǒng)植物藥品的法令，即《2004年3月31日歐洲議會(huì)和理事會(huì)2004/24/EC法令，關(guān)于人用藥品的歐共體法規(guī)2001/83/EC法令中傳統(tǒng)植物藥部分的修訂》，對(duì)歐盟人用藥品法令進(jìn)行修改，主要添加了關(guān)于植物藥的條例，并要求成員國(guó)在必要時(shí)應(yīng)修改或制定本國(guó)的有關(guān)政策，以在2005年10月30日前符合該《法令》的規(guī)定。對(duì)于那些在該《法令》生效時(shí)，已經(jīng)上市的傳統(tǒng)植物藥產(chǎn)品，該《法令》要求各成員國(guó)的主管部門(mén)在2011年4月30日前適用該《法令》。隨后EMA結(jié)合法規(guī)2001/83/EC和2004/24/EC作為依據(jù)，于2006年出版了《植物藥的非臨床指導(dǎo)原則》［7］。與美國(guó)的情況相似，經(jīng)過(guò)11年經(jīng)驗(yàn)的更替，EMA于2017年8月出版了2006年版本的修訂版草稿［8］，該草稿主要對(duì)2006年版遺傳毒性評(píng)價(jià)部分進(jìn)行了修訂，并增加了對(duì)輔料的關(guān)注度，其他原則基本未變。

4.2 對(duì)毒理學(xué)資料的要求

歐洲與美國(guó)的注冊(cè)方式不同，《傳統(tǒng)植物藥注冊(cè)程序指令》為僅限于在歐洲內(nèi)有長(zhǎng)期臨床應(yīng)用的植物藥產(chǎn)品的簡(jiǎn)化程序，且這些植物藥應(yīng)符合如下標(biāo)準(zhǔn)：①適合于傳統(tǒng)植物藥產(chǎn)品的獨(dú)特適應(yīng)證，這些傳統(tǒng)植物藥產(chǎn)品的組成和用途，不需執(zhí)業(yè)醫(yī)師的診斷、處方或監(jiān)督等干預(yù)下就能使用；②具有與特定作用強(qiáng)度和劑量相符的特定服用方法；③口服、外用和（或）吸入制劑；④已超過(guò)歐共體法規(guī)2004/24/EC法令第16c（1）（c）條規(guī)定的傳統(tǒng)應(yīng)用期，指在申請(qǐng)日之前已有至少30年的藥用歷史，包括在共同體內(nèi)至少15年的使用歷史；⑤有足夠的藥品傳統(tǒng)應(yīng)用資料，特別是被證明在特定條件下使用無(wú)不良反應(yīng)的產(chǎn)品。

對(duì)于此類(lèi)植物藥通常基于悠久的人體使用經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于安全藥理試驗(yàn)、單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、免疫毒性試驗(yàn)和局部毒性試驗(yàn)，在申報(bào)時(shí)僅需提供安全性數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)綜述和專(zhuān)家報(bào)告（不需要額外非臨床毒理試驗(yàn)結(jié)果）。但應(yīng)注意：①上述規(guī)定并不降低對(duì)安全性方面的要求，所提供的文獻(xiàn)應(yīng)全面覆蓋歐共體法規(guī)2001/83/EC附件Ⅰ中的要求，且如有某方面數(shù)據(jù)的缺失應(yīng)說(shuō)明；②文獻(xiàn)的來(lái)源和檢索策略應(yīng)說(shuō)明；③對(duì)于不遵從現(xiàn)有法規(guī)如GLP的毒理學(xué)試驗(yàn)，應(yīng)說(shuō)明其數(shù)據(jù)可靠性的理由；④當(dāng)不能排除對(duì)產(chǎn)品安全性的擔(dān)心時(shí)，主管當(dāng)局有權(quán)額外要求進(jìn)行評(píng)價(jià)藥品安全性的試驗(yàn)；⑤著重關(guān)注生殖毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)。

4.3 對(duì)生殖毒性試驗(yàn)的要求

符合下述4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一即可不用補(bǔ)充新的試驗(yàn)，否則在不明確、存疑或文獻(xiàn)結(jié)果提示陽(yáng)性的條件下應(yīng)補(bǔ)充Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ段生殖試驗(yàn)。①已有上市后安全性試驗(yàn)的結(jié)果或充分的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果；②系統(tǒng)性和綜合性文獻(xiàn)搜索結(jié)果的評(píng)估并結(jié)合上市后經(jīng)驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)生殖毒性陽(yáng)性結(jié)果，且婦女在懷孕或哺乳期間不會(huì)使用該藥品；③已有懷孕婦女和新生兒的調(diào)查結(jié)果；④育齡婦女不會(huì)使用該藥品。

4.4 遺傳毒性試驗(yàn)

應(yīng)評(píng)價(jià)植物藥的遺傳毒性。很多活性物質(zhì)已可獲得遺傳毒性數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)的質(zhì)量常常不足以進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。故當(dāng)無(wú)充分的評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行遺傳毒性試驗(yàn)，尤其應(yīng)關(guān)注結(jié)果相應(yīng)性和現(xiàn)有數(shù)據(jù)外推疑似陽(yáng)性的植物藥。

在可獲得的遺傳毒性資料不充足時(shí)，推薦先進(jìn)行體外試驗(yàn)。在體外試驗(yàn)表現(xiàn)出陽(yáng)性結(jié)果時(shí)，應(yīng)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)难芯浚ㄖ饕求w內(nèi)試驗(yàn)）予以確證。按（圖3）所示的策略進(jìn)行。

4.5 致癌試驗(yàn)

結(jié)合植物藥的用藥周期，通常無(wú)致癌性的懷疑時(shí)，可不進(jìn)行致癌試驗(yàn)；即使有致癌性的懷疑也可通過(guò)合理的評(píng)估排除致癌試驗(yàn)，應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：①致癌性的懷疑是否基于遺傳試驗(yàn)，那么可在進(jìn)一步的遺傳試驗(yàn)（主要為體內(nèi)試驗(yàn)）中是否可以確認(rèn)或排除；②致癌性的懷疑是否基于一個(gè)可能的表觀遺傳學(xué)機(jī)制；③基于使用目的，已有的科學(xué)性數(shù)據(jù)（非臨床、臨床、流行病學(xué)調(diào)查和上市后）的程度和質(zhì)量是否能充分地排除懷疑；④基于預(yù)期的獲益，已有的科學(xué)性數(shù)據(jù)（非臨床、臨床、流行病學(xué)調(diào)查和上市后）的程度和質(zhì)量是否能充分地證明獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。

4.6 毒代動(dòng)力學(xué)研究

毒代動(dòng)力學(xué)資料主要在新產(chǎn)品的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中聯(lián)合在一起要求。主要針對(duì)已知可被確定的具有藥理活性一種或一組的中藥組分和（或）具有特定毒性特征的一種或一組的植物藥組分。

5 中美非臨床藥理毒理技術(shù)要求的差異

由于歐洲的要求相對(duì)于美國(guó)而言更為寬松，故本文主要比較中美之間的差異。

圖3 遺傳毒性分步評(píng)價(jià)步驟.

①美國(guó)FDA對(duì)于植物藥無(wú)類(lèi)別要求，均歸屬于植物藥，與我國(guó)目前的分類(lèi)管理有所不同。②美國(guó)FDA是分階段申報(bào)，對(duì)于申請(qǐng)初期（Ⅰ和Ⅱ期）臨床研究階段，技術(shù)要求較為寬松。當(dāng)申報(bào)擴(kuò)大的臨床（Ⅲ期）研究時(shí)，其技術(shù)要求基本等同于化學(xué)藥，要提供遵循GLP規(guī)范的安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。③美國(guó)FDA對(duì)植物藥的毒理學(xué)研究要求較高，申報(bào)Ⅲ期臨床時(shí)與化學(xué)藥基本等同，但對(duì)藥效學(xué)的要求較為寬松。我國(guó)對(duì)于毒理的要求則與申報(bào)的類(lèi)別相聯(lián)系，更注重藥物的歷史應(yīng)用情況［9］，且根據(jù)國(guó)家局相關(guān)文件精神，藥品的有效性風(fēng)險(xiǎn)主要由申請(qǐng)人承擔(dān)，所以目前國(guó)內(nèi)對(duì)于藥效學(xué)的要求也較寬松。④美國(guó)FDA對(duì)植物藥申請(qǐng)初期臨床試驗(yàn)、擴(kuò)大臨床試驗(yàn)和生產(chǎn)上市的非臨床安全性研究要求中均未強(qiáng)制要求提交單次給藥毒性試驗(yàn)資料。⑤加強(qiáng)對(duì)遺傳毒性及生殖毒性研究的重視，我國(guó)的中藥和天然藥物在生殖毒性、遺傳毒性以及致癌性研究方面的重視程度不如美國(guó)FDA對(duì)植物藥的要求。⑥美國(guó)FDA對(duì)于植物藥的前期人用經(jīng)驗(yàn)對(duì)安全性的參考價(jià)值有一個(gè)相對(duì)合理的定位，他們主張先前的人用歷史安全性參考信息僅支持植物藥進(jìn)入初期臨床試驗(yàn)，而對(duì)于擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)和批準(zhǔn)上市申請(qǐng)必須有嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、完整的非臨床安全性研究資料予以支持。而我國(guó)往往過(guò)高估量了前期人用經(jīng)驗(yàn)對(duì)中藥和天然藥物新藥安全性的參考權(quán)重。⑦美國(guó)FDA強(qiáng)化GLP的實(shí)施執(zhí)行，目前我國(guó)對(duì)于中藥復(fù)方制劑的非臨床安全性實(shí)驗(yàn)則仍未強(qiáng)制要求在通過(guò)GLP認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。⑧美國(guó)FDA對(duì)輔料非臨床安全性研究非常重視，目前我國(guó)較缺失。

我國(guó)藥監(jiān)部門(mén)目前正處于深度改革中，管理理念和要求越來(lái)越國(guó)際化，筆者認(rèn)為依據(jù)藥物的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)管理且所有安全性試驗(yàn)應(yīng)在GLP實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行將是大勢(shì)所趨，故而目前中國(guó)與美國(guó)的差異很可能逐步縮小。

6 關(guān)注點(diǎn)

在植物藥通往國(guó)際注冊(cè)的道路上，對(duì)植物藥安全性評(píng)價(jià)資料質(zhì)量的重視程度應(yīng)與化學(xué)藥一致。①植物藥的安全性評(píng)價(jià)應(yīng)符合相應(yīng)國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)的要求。故而動(dòng)態(tài)了解監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)植物藥的看法十分重要，建議遵循“Case by Case”原則，申請(qǐng)人在收集與植物藥有效性和安全性相關(guān)文獻(xiàn)的同時(shí)，也應(yīng)積極與審評(píng)部門(mén)進(jìn)行有效溝通。②以臨床試驗(yàn)和臨床使用為終端目標(biāo)，非臨床安全性的研究和評(píng)價(jià)應(yīng)立足于臨床，應(yīng)緊密結(jié)合臨床適應(yīng)證、目標(biāo)人群、臨床療程和臨床用藥方法等情況以及與藥監(jiān)部門(mén)溝通的結(jié)果，考慮所需進(jìn)行的非臨床安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)范圍，然后進(jìn)一步細(xì)化每一個(gè)非臨床安全性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施。③植物藥相對(duì)于組分單一的化學(xué)藥而言，影響質(zhì)量的不可控因素更多，故而更應(yīng)在具有良好質(zhì)量管理體系的GLP實(shí)驗(yàn)室完成相應(yīng)的安全性試驗(yàn)。④植物藥組分復(fù)雜加之目前的技術(shù)手段有限，難以定量分析每一種組分，但是給藥制劑質(zhì)量的好壞從源頭上決定了試驗(yàn)的質(zhì)量，故而為檢測(cè)其藥效主要組分的穩(wěn)定性、均一性、含量等化學(xué)特性，應(yīng)及早完成供試品給藥制劑分析方法學(xué)開(kāi)發(fā)。這也為安全性試驗(yàn)的后續(xù)開(kāi)展提供保障。⑤藥物在體內(nèi)的暴露情況，為科學(xué)合理地解釋毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)提供了重要的參考依據(jù)，故而應(yīng)重視藥效主要組分及其主要代謝物的毒代動(dòng)力學(xué)研究。⑥在所有安全評(píng)價(jià)研究中，致癌性試驗(yàn)所占試驗(yàn)周期最為漫長(zhǎng)，故而根據(jù)臨床用藥周期和植物藥本身的特性，采用風(fēng)險(xiǎn)分析的方法，分階段地合理開(kāi)展致癌性研究對(duì)于縮短植物藥的整個(gè)安評(píng)周期，降低研發(fā)成本意義重大。

7 結(jié)語(yǔ)

植物藥在我國(guó)有悠久的應(yīng)用歷史，但由于監(jiān)管理念和研發(fā)理念的差異，國(guó)內(nèi)的許多中藥企業(yè)和中藥項(xiàng)目還有諸多差距。立足于國(guó)際監(jiān)管理念，我們應(yīng)改變傳統(tǒng)思想，在重視植物藥毒理學(xué)研究科學(xué)性的同時(shí)，更強(qiáng)調(diào)關(guān)注相應(yīng)國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)理念和技術(shù)要求。只有這樣，我們才能更快更順利地走出國(guó)門(mén)，盡早實(shí)現(xiàn)植物藥的國(guó)際化，讓植物藥為世界范圍內(nèi)的患者作出更多貢獻(xiàn)。

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