非小細(xì)胞肺癌靶向治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)展

[摘要]腫瘤治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)在肺癌臨床實踐以及藥物臨床試驗中起到“標(biāo)尺”作用，傳統(tǒng)評價標(biāo)準(zhǔn)適用于放化療，其腫瘤退縮模式遵循指數(shù)殺傷規(guī)律。而新型靶向藥物作用于特定基因位點，阻斷腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，其毒性小、腫瘤變化不明顯。基因突變型非小細(xì)胞肺癌靶向治療效果明顯，其治療作用機(jī)制不同，腫瘤退縮模式不同，選擇適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)對其療效進(jìn)行客觀、有效的評價，對正確選擇藥物、及時更換治療方案有指導(dǎo)意義。

[關(guān)鍵詞]癌，非小細(xì)胞肺；分子靶向治療；實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)；綜述

肺癌病死率居全球惡性腫瘤首位，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占85%，而中晚期者占70%～80%。傳統(tǒng)全身治療方法——化療因“毒副作用大、療效欠佳”已進(jìn)入發(fā)展瓶頸期。近年來，作用于NSCLC表皮生長因子受體（EGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）因“高療效、低毒性”優(yōu)勢占重要地位。驅(qū)動基因指導(dǎo)下的分子靶向治療，是以腫瘤細(xì)胞所具有的特異性分子為研究靶點，利用相對應(yīng)的分子靶向藥物特異性阻斷其下游信號傳導(dǎo)通路，從分子水平逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為，以達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。與傳統(tǒng)化療相比，靶向治療后腫瘤退縮方式不同，如何客觀、準(zhǔn)確評價其療效，對新藥研發(fā)、臨床醫(yī)師及時更換治療方案，具有重要意義。近年來，隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)發(fā)展及靶向治療臨床經(jīng)驗的積累，人們開始探索適合于靶向治療效果的評價標(biāo)準(zhǔn)，如伊馬替尼治療轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤的CHOI標(biāo)準(zhǔn)，多靶點藥物治療腎透明細(xì)胞癌的MASS標(biāo)準(zhǔn)。本文回顧不同療效評價標(biāo)準(zhǔn)在NSCLC靶向治療效果評價中的應(yīng)用，對比分析其特點以供參考。

1傳統(tǒng)實體瘤測量方法及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.1 WHO評價標(biāo)準(zhǔn)

1979年頒布的WHO標(biāo)準(zhǔn)以治療前后腫瘤最長徑乘積變化作為評價指標(biāo)，療效分為：疾病進(jìn)展（PD）、疾病穩(wěn)定（SD）、部分緩解（PR）、完全緩解（CR）。該標(biāo)準(zhǔn)普遍應(yīng)用于實體腫瘤療效評價以及臨床試驗中，但其在可評估病灶及數(shù)目等方面未予明確規(guī)定，導(dǎo)致研究者間測量結(jié)果差異大。

1.2RECIST 1.0

在WHO評價標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上制定的RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)于2000年正式頒布，該標(biāo)準(zhǔn)沿用WHO標(biāo)準(zhǔn)的評價級別分類，認(rèn)為在標(biāo)準(zhǔn)球形腫瘤中，平面單徑變化程度更接近于細(xì)胞對數(shù)殺傷模式，因此以包塊最大徑作為腫瘤負(fù)荷評價指標(biāo)。GURLAND等研究證實，腫瘤最大長徑與垂直最大徑、不同形狀的腫瘤表面及腫瘤周長存在良好的相關(guān)性。SPEARS證實，只有在腫瘤長徑大于其2倍短徑時，采用長徑評估腫瘤大小的算法才會不準(zhǔn)確。該標(biāo)準(zhǔn)將病灶分為可測量病灶和不可測量病灶，并規(guī)定靶病灶數(shù)目（靶病灶每個臟器≤5個，每例≤10個）。與WHO標(biāo)準(zhǔn)相比，單徑一維測量法以及明確的靶病灶和數(shù)目，使得RECIST 1.0操作簡單，研究者間測量評估結(jié)果可重復(fù)性也明顯改善。研究表明，NSCLC靶向治療效果評價中RECIST 1.0觀察者問測量結(jié)果一致性優(yōu)于WHO標(biāo)準(zhǔn)。

1.3RECIST 1.1

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和臨床經(jīng)驗的積累，醫(yī)學(xué)研究者進(jìn)一步完善了RECIST標(biāo)準(zhǔn)，并于2009年發(fā)表RECIST 1.1（修訂版）。該標(biāo)準(zhǔn)提出：①淋巴結(jié)（最長短軸>15 mm）為可測量病灶；②減少了靶病灶數(shù)目（最多5個且每個器官最多2個）；③PD新標(biāo)準(zhǔn)（靶病灶最大長徑總和增加≥20%，同時其長徑總和增加≥5 mm，或PET/CT發(fā)現(xiàn)新病灶）。NISHINO等評價70例基因突變NSCLC病人應(yīng)用表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療效果，通過對比RECIST兩個版本，發(fā)現(xiàn)RECIST 1.1的靶病灶數(shù)目較RECIST 1.0明顯下降，而腫瘤最初變化比例的測量結(jié)果兩標(biāo)準(zhǔn)間具有良好相關(guān)性，最佳療效評估結(jié)果兩者一致性較好。雖然RECIST 1.1判斷PD要求病灶長徑至少5 mm的絕對增長，并應(yīng)用PET/CT追蹤新病灶，但僅僅改變了25%病人的疾病進(jìn)展時間，此差異可考慮為測量誤差造成。由于RECIST 1.1提供了等效的療效評價結(jié)果，且減少了靶病灶數(shù)目，臨床操作更簡便、省時。因此，該標(biāo)準(zhǔn)目前在實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)中仍占據(jù)主導(dǎo)地位。

傳統(tǒng)療效評價標(biāo)準(zhǔn)，最初是應(yīng)用于對腫瘤細(xì)胞具對數(shù)殺傷作用的細(xì)胞毒性化療藥物；但今天的靶向藥物更多的是從分子水平干擾細(xì)胞的信號傳導(dǎo)從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，其目的是實現(xiàn)疾病長期穩(wěn)定而不是腫瘤縮小。腫瘤無明顯進(jìn)展可能與新型靶向藥物良好預(yù)后相關(guān)，即使不表現(xiàn)出傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)評估的PR或CR。靶向治療初期效果好，腫瘤體積縮小明顯，后期體積變化緩慢。因此，基于直徑變化為腫瘤負(fù)荷指標(biāo)的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)可能低估靶向治療效果。另一方面，EGFR基因突變NSCLC病人，RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價為PD并非靶向治療終止依據(jù)，因為在緩慢進(jìn)展的過程中一些腫瘤細(xì)胞仍然對EGFR-TKI敏感，臨床醫(yī)師在RECIST-PD時可考慮繼續(xù)給予靶向治療。NSCLC靶向治療耐藥進(jìn)展臨床模式分為：緩慢進(jìn)展、快速進(jìn)展及局部進(jìn)展。對無癥狀的緩慢進(jìn)展者建議繼續(xù)TKI治療；而原發(fā)病灶穩(wěn)定、局部進(jìn)展病人建議繼續(xù)TKI，并針對局部進(jìn)展施以局部治療。因此，傳統(tǒng)療效評價標(biāo)準(zhǔn)不能準(zhǔn)確反映新型靶向藥物作用模式，不能客觀、及時反映基因突變者對靶向藥物的有效反應(yīng)及疾病進(jìn)展，不能準(zhǔn)確指導(dǎo)臨床醫(yī)師對NSCLC病人靶向治療管理，并不適用NSCLC靶向治療療效評價。在耐藥進(jìn)展模型中，YANG等將咳嗽、血痰、胸痛、氣促、發(fā)熱以及轉(zhuǎn)移病灶引起相關(guān)癥狀量化為無癥狀、治療后癥狀穩(wěn)定、惡化或出現(xiàn)新癥狀，并證明其影響病人生存。胃腸間質(zhì)瘤的CHOI標(biāo)準(zhǔn)首次提及病人癥狀評估，但癥狀主觀性大，評估可重復(fù)性差，NSCLC靶向治療評估新標(biāo)準(zhǔn)中是否納入癥狀評估引發(fā)爭議。

2基于代謝功能水平的療效評價標(biāo)準(zhǔn)

2.1EORTC標(biāo)準(zhǔn)

隨著醫(yī)學(xué)分子影像技術(shù)的發(fā)展，PET/CT已廣泛應(yīng)用于肺癌診斷、分期及療效監(jiān)測中。1999年發(fā)布的EORTC標(biāo)準(zhǔn)是以F-FDG作為示蹤劑，通過分子成像的腫瘤代謝定量對療效進(jìn)行評估。治療后腫瘤細(xì)胞葡萄糖代謝會發(fā)生改變，其變化與腫瘤細(xì)胞數(shù)量相關(guān)。因此，病灶對F-FDG攝取率（SUV）是該標(biāo)準(zhǔn)的療效評價指標(biāo)。療效分為：完全代謝緩解（CMR）、部分代謝緩解（PMR）、代謝惡化（PMD）和代謝無變化（SMD）。但該標(biāo)準(zhǔn)在實踐應(yīng)用中存在如下不足。①靶病灶不明確：未明確選取原則及數(shù)目。②療效評價參數(shù)SUVmax的準(zhǔn)確性差：總體質(zhì)量對SUV進(jìn)行校正，重復(fù)性差、變異性大；受部分容積效應(yīng)影響，病灶越小誤差越大。另外，SUV還受血糖濃度、F-FDG注射量及吸收時間等因素的影響。③無參考本底。④對F-FDG PET采集和圖像處理缺乏嚴(yán)格的定量化要求。

2.2PECIST標(biāo)準(zhǔn)

2009年，WAHL等提出實體瘤療效PET評估標(biāo)準(zhǔn)1.0版——PERCIST標(biāo)準(zhǔn)，其沿用了EORTC標(biāo)準(zhǔn)評價的結(jié)果分類，并在許多方面提出改進(jìn)。①病灶對F-FDG攝取測量：采用病灶感興趣區(qū)（ROD域峰值替代傳統(tǒng)的最大值或平均值。峰值是在1.2cm直徑球體內(nèi)獲得1cm3最高值。②評價參數(shù)：SUL是應(yīng)用去脂體質(zhì)量（LBM）對SUV的校正值，提高了參數(shù)穩(wěn)定性。③可測量基線靶病灶：攝取值最高的單個腫瘤病灶，其SULpeak>1.5x（肝臟SULmean+2倍標(biāo)準(zhǔn)差）（本底區(qū)：正常肝臟右下葉勾畫3 cm ROI，不包含大血管）；如肝臟有疾病，基線靶病灶SULpeak>2.0x血池SULmean（本底區(qū)：降主動脈勾畫1 cm ROD。④靶病灶數(shù)目：按病灶大小與可重復(fù)測量原則選?。ò胁≡睢?個/臟器，≤10個/例）。⑤新增指標(biāo)：糖酵解總量（TLG），并規(guī)定無SUL下降時，靶病灶TLG體積增加75%便可以評價為PMD。

有研究顯示，由于葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，應(yīng)用吉非替尼后EGFR突變的H3255細(xì)胞系內(nèi)F-FDG在2 h內(nèi)會出現(xiàn)下降。這是磚F-FDG PET/CT用于評估NSCLC靶向治療（尤其是基因突變型）療效反應(yīng)的分子理論基礎(chǔ)，其作用在臨床試驗中也需要進(jìn)一步證實。TA-KAHASHI等應(yīng)用EORTC標(biāo)準(zhǔn)行療效評估，發(fā)現(xiàn)吉非替尼用藥2 d后SUVmax下降大于基線20%者PFS更長。ZENDER等研究結(jié)果顯示，早期代謝有反應(yīng)者（1周后SUVpeak下降≥30%）有更長PFS和OS。一項前瞻性研究結(jié)果顯示，2周后按PERCIST標(biāo)準(zhǔn)獲PMD者較CMR+PMR+SMD者具顯著縮短的PFS和OS。以上研究均證實，PET/CT可早期準(zhǔn)確預(yù)測NSCLC靶向治療效果，但各研究者所選取隨訪時間及SUV臨界值有所不同。TISEO等研究顯示，2d后按EORTC標(biāo)準(zhǔn)獲PMD者在45～60 d后RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價病情均進(jìn)展。PURANIK等應(yīng)用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)及EORTC標(biāo)準(zhǔn)對31例吉非替尼治療的晚期NSCLC病人進(jìn)行療效評價，4～6周后26例得出一致評價結(jié)果，5例結(jié)果不一致，其中按EORTC標(biāo)準(zhǔn)2例為PMD、3例為PMR，而按RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)均為SD；2個月后對不一致者再次進(jìn)行療效評價，2例PMD證實為PD，3例SD證實為PR。由此可見，基于解剖變化的CT圖像滯后于PET提供的腫瘤代謝反應(yīng)，PET/CT可早期準(zhǔn)確預(yù)測靶向治療的有效反應(yīng)與疾病進(jìn)展過程。

PET/CT從分子水平反映腫瘤細(xì)胞代謝水平，將高分辨率CT圖像和高靈敏度PET圖像有機(jī)融合于一體，具有指導(dǎo)NSCLC靶向治療的潛在臨床價值。盡管PET/CT可早期準(zhǔn)確預(yù)測靶向治療效果，但大多數(shù)研究是基于臨床因素選擇病人，而不是針對基因突變者，即便研究對象已行基因檢測，但突變者僅占少數(shù)。指南推薦NSCLC病人在考慮應(yīng)用EGFR-TKI時行基因檢測，因此，研究PET/CT對NSCLC靶向治療的效果評估應(yīng)基于基因突變者。另外，受個體差異、設(shè)備儀器及操作誤差等因素影響，不同研究中心SUV值差異大，要在NSCLC靶向治療臨床實踐中制定如淋巴瘤DEAUVILLE共識的標(biāo)準(zhǔn)仍需不斷探索和大量研究。

3新評估標(biāo)準(zhǔn)（NRC）

靶向治療后NSCLC包塊經(jīng)CT成像后不僅會有大小變化，還會表現(xiàn)出不同形態(tài)變化。其中磨玻璃樣陰影的范圍可作為肺腺癌的預(yù)后參考指標(biāo)，然而，即使是非常有效的化療，肺癌實體包塊中磨玻璃樣陰影也不會有明顯的大小變化，而僅僅只是形態(tài)變化，因為空洞的形成也可作為血管內(nèi)皮抑制劑聯(lián)合化療的一種療效反應(yīng)?？紤]到靶向治療中腫瘤組成成分（實體部分以及磨玻璃樣陰影）變化和空洞形成，以及與腫瘤壞死及囊性病變相關(guān)CT值的下降，LEE等在2011年提出采用NRC對NSCLC靶向治療進(jìn)行效果評價，該標(biāo)準(zhǔn)能夠準(zhǔn)確反映目標(biāo)病灶及新發(fā)病變的形態(tài)特征，較傳統(tǒng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)更能準(zhǔn)確評估病情變化。

該標(biāo)準(zhǔn)提出腫瘤實體部分與毛玻璃樣陰影的組成特點、空洞形成以及CT值的變化，尚沒有與之對應(yīng)明確的生物學(xué)及組織病理學(xué)理論支持。用于評估病理反應(yīng)（出血、壞死）CT值15%臨界值的選取僅僅是參考CHOI標(biāo)準(zhǔn)，尚無有關(guān)肺癌的明確標(biāo)準(zhǔn)，因此限制了NRC標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用。但該標(biāo)準(zhǔn)考慮到靶向治療后腫瘤的空洞變化，彌補(bǔ)了RECIST標(biāo)準(zhǔn)選用腫瘤單一平面最大徑為腫瘤負(fù)荷指標(biāo)的不足，為新標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)建提供參考。

4展望

由于廣泛的實用性及適用性，RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)仍是目前腫瘤療效評價的“標(biāo)尺”。在過去10年里，先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)已經(jīng)為我們提供了新的成像參數(shù)來評估腫瘤體積、血流灌注以及葡萄糖代謝水平，如磁共振彌散加權(quán)像（DW-MRI）的表面彌散系數(shù)（ADC）、PET/CT的腫瘤代謝體積（MTV）等參數(shù)具有潛在療效預(yù)測作用。隨著臨床經(jīng)驗的積累及醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，相信人們會將各種成像參數(shù)和癥狀評分結(jié)合起來，創(chuàng)建新的療效評價系統(tǒng)，實現(xiàn)NSCLC個體化管理。