呼吸控制技術在左側乳癌放射治療應用的研究進展

[摘要]放療導致左側乳癌病人的心臟病死亡風險高于右側，呼吸控制技術是降低左側乳癌的心臟放療劑量主要的技術手段，國內外多項研究證實呼吸控制技術可降低主要危及器官如心臟、肺臟等的放療劑量。由于呼吸控制技術復雜性、設備限制性等原因，其廣泛應用受到限制。本文對呼吸控制技術應用于左側乳癌放療的國內外研究現況、可行性、局限性及未來的發(fā)展方向進行綜述。

[關鍵詞]單側乳腺腫瘤；放射療法，計算機輔助；呼吸控制技術；綜述

輔助放療是乳癌治療的必要組成部分，可降低局部復發(fā)率及提高遠期生存率。早期乳癌病人行胸部放療者占37%，心臟和肺臟放療劑量與缺血性心臟疾病及肺癌發(fā)生率有關，尤其是左側乳癌。降低心臟放療劑量的主要技術分為：呼吸控制技術、俯臥體位、適形調強放射治療、加速部分乳房放療、質子治療、術中放療。另外，許多精確技術可降低傳統(tǒng)的三維適形放射治療的心臟放療劑量。例如，運用field-in-field（FIF）計劃比標準的3DCRT能降低心臟平均劑量、VlO和V20。呼吸控制技術主要包括：主動呼吸控制技術、深吸氣屏氣技術（DIBH）、呼吸門控技術、實時腫瘤跟蹤系統(tǒng)（RTTTS）、四維適形放射治療（4D-CRT）及上述方法的聯(lián)合應用。兩個主要的呼吸控制的裝置是：自主呼吸控制（ABC）系統(tǒng)（醫(yī)科達，瑞典）和圖像引導的實時位置管理（RPM）系統(tǒng)（瓦里安，美國）。在乳癌放射治療中，應用最廣泛的是ABC裝置，該裝置通過帶有活瓣的呼吸導管來達到控制病人呼吸的目的。呼吸控制技術，一方面可以減少呼吸運動引起的靶區(qū)位移，提高治療精確度，從而提高局部控制率；另一方面可以減少放射野內肺和心臟體積，從而降低肺和心臟受照劑量，減少放療并發(fā)癥發(fā)生，提高乳癌病人的長期生存率，改善生存質量。本文對呼吸控制技術在左側乳癌放療應用的研究進展綜述如下。

1病人選擇標準

不是所有的左側乳癌放療過程均需應用適度深吸氣呼吸控制（mDIBH）技術，由于mDIBH技術復雜、耗時長，明顯增加了工作量，所以確定選擇病人的標準很重要。WANG等的研究也顯示，有不良的心臟解剖結構的病人可能從mDIBH技術中獲益最大。然而，既往的研究并沒有明確定義不良的心臟解剖結構，再者，心臟的放射受量與長期心臟不良事件之間的關系沒有得到證實。對于哪些左側乳癌病人可從mDIBH技術中獲益最多至今沒有明確的標準。MARKS等報道，如果治療野內左心室的體積超過5%，放療后病人發(fā)生灌注損傷、室壁運動障礙的概率大大增加，所以這部分病人更有可能從mDIBH技術中獲益。也有研究指出，在自由呼吸掃描時心臟V50>10 cm3，其中15%～20%的病人需要應用mDIBH技術。但以上兩個標準并沒有得到廣泛臨床應用。呼吸控制技術的病人選擇標準尚待進一步研究。

2降低心臟等危及器官劑量優(yōu)勢

研究結果顯示，相比于自由呼吸計劃，深吸氣呼吸控制（DIBH）計劃的平均心臟劑量和左冠狀動脈前降支劑量均顯著降低。BORST等報道，最大的心臟平均劑量下降絕對值為3.4 Gy。而STRANZL等報道，心臟平均劑量下降絕對值最小為1.0 Gy，自由呼吸組心臟平均劑量最小為2.3 Gy。在BORST等研究中，自主呼吸組心臟平均劑量為5.1 Gy。SWANSON等大樣本研究顯示，心臟平均劑量下降絕對值為1.7 Gy。在上述13項研究中，自由呼吸組的心臟平均受量的變化范圍為2.3～6.9 Gy，根據特定的放療技術、淋巴結區(qū)是否照射等的不同而有所差異，這就意味著長期放療病人心臟疾病發(fā)生風險提高了9.2%～27.6%，主要冠狀動脈事件發(fā)生的風險則提高了17%～51%。目前，尚無研究評估冠狀動脈左前降支放射劑量與晚期冠狀動脈事件之間的關系，也無應用DIBH引起晚期冠狀動脈疾病發(fā)病率降低的預測。由于冠狀動脈左前降支的解剖位置及其與靶區(qū)的空間關系表明，冠狀動脈左前降支在左側乳癌放療中具有重要性。臨床醫(yī)生應該將冠狀動脈左前降支視為危及器官。

3呼吸控制技術的重現性及穩(wěn)定性

許多研究評價了DIBH的重現性，其中BETGEN等和CERVINO等也評價了DIBH的穩(wěn)定性。所有方位中，最大的位移誤差變化是上下方向（3.1mm）。然而，GIERGA等和MCINTOSH等的研究結果則顯示，DIBH最顯著的位移誤差是前后方向。在報道位移誤差和內部誤差的研究中，內部誤差（代表DIBH的穩(wěn)定性）的量化通過外表面解剖評估，比位移誤差（代表DIBH的再現性）要小。與自由呼吸相比，DIBH對心臟的益處顯而易見，但是，放療增加心臟疾病發(fā)病風險的預測是基于劑量學的研究。這些計劃的劑量必須準確地轉化成治療時的呈遞劑量，確保這些益處可以實現。這需要DIBH在每天的治療中能夠再現和穩(wěn)定。小樣本有限的數據表明，關于DIBH的再現性及穩(wěn)定性，一致認為由于應用DIBH引起的位移誤差及內部誤差是小的。研究也證明了DIBH的再現性和穩(wěn)定性，由于位移誤差造成劑量的影響沒有意義。這些研究中不能直接與左側乳癌放療自主呼吸時再現性與穩(wěn)定性相對比。另有數據表明，成像技術在DIBH的臨床實施中發(fā)揮重要作用，需要進一步研究以確定最理想的成像方案來復制和監(jiān)測DIBH的治療。

4普及問題

呼吸控制技術沒有得到廣泛應用，主要原因在于技術的復雜性、設備的限制性，呼吸控制設備與老的直線加速器不匹配，模擬治療時間延長，設備價格昂貴。每天消耗大（如一次性吹嘴），工作量增大，治療人數減少，病人每次治療時間從20 min增加到30～40 min。ABC技術存在每次呼吸控制前病人的功能殘氣量不同、重復吸氣控制造成病人疲勞等不確定因素，其最大缺點是治療時間延長，包括治療前安放裝置的時間和治療實施時間的增加。BARTLETT等評價了不用任何呼吸控制裝置的自由DIBH方法，隨機交叉對比ABC輔助DIBH和自由DIBH設置的再現性、正常組織受量和實施的可行性，結果證明這兩種技術上述指標均具有可比性。ABC輔助DIBH和自由DIBH組在心臟和冠狀動脈左前降支的放射劑量的差異無顯著性。但這種呼吸控制方法仍在研究中，沒有在臨床廣泛應用。2013年，我院應用熱塑膜實施最大深吸氣位屏氣技術和冠狀動脈CT血管造影（CTA）技術于左側乳癌術后放射治療，實施方便，耗時短，病人耐受性好，臨床結果在進一步的整理研究中。

5局限性

迄今為止，DIBH應用于左側乳癌放療所產生的臨床獲益沒有明確結論，缺乏高級別證據評估DIBH對晚期心臟毒性發(fā)生概率的影響。DIBH研究尚處于初期階段，發(fā)表的臨床數據有限，評估DIBH對心臟毒性影響要經數年。有必要制定用來評價DIBH益處的理論上的劑量測定方法，從而確定DIBH的臨床應用價值。本文中各項研究主要的局限性是基于劑量學研究而非臨床研究。報告的晚期心臟疾病發(fā)病率及死亡率風險降低是一個預測而不是臨床觀察，未來研究有必要去證實DIBH的預測獲益，左側乳癌放療引發(fā)的晚期心臟影響需要長期隨訪的隨機試驗觀察。病人的依從性和治療校驗需要進一步研究，探尋最適宜的視覺反饋方法和教學策略。心臟的不自主運動可能影響呼吸控制技術的效果。mDIBH組心臟受照劑量降低主要由于射野內位于心臟前部的冠狀血管的減少，需要應用先進的影像學方法如磁共振成像（MRI）、正電子體層攝影（PET）或高分辨率的增強CT來深入研究冠狀動脈血管DVHs與心臟毒性的關系。另外，上述大部分研究均是小樣本，均不是隨機性研究，選擇病人的方法多變，導致一部分研究因受選擇偏移的影響，可能會夸大研究結果。WANG等僅對有不利心臟解剖的病人制定了DIBH計劃，意味著超過10%的心臟體積將受到大于50%的處方劑量，最終結果可能被夸大了。在SWANSON等的研究中，僅當DIBH計劃與自由呼吸比較有優(yōu)勢時才分析，對沒有降低心臟劑量的12例DIBH計劃沒有進一步分析。

6小結和展望

左側乳癌術后放療呼吸控制技術相關研究表明，該技術可將病人呼吸控制在一定范圍內，減小呼吸運動造成的乳房靶區(qū)的位移，提高放療的精度。同時，深吸氣時可以使肺容積增大、肺照射體積占全肺的比例減少，使心臟遠離胸壁，減少心臟在高劑量區(qū)內的體積，從而減少了肺及心臟的受照體積和受照劑量，降低放射治療并發(fā)癥發(fā)生的危險，進而改善早期乳癌病人的長期生存率。

放療可引起許多心血管并發(fā)癥，包括心包疾病、心肌病、瓣膜病、冠狀動脈疾病和心臟傳導系統(tǒng)疾病等。心血管并發(fā)癥與放療總劑量及分次劑量有關。損傷機制有冠狀動脈及微血管的內皮損傷、多種炎性因子及纖維化細胞因子釋放等多方面?？傊瑢τ谠浶行夭糠暖煹牟∪?，有必要對心臟疾病隨診復查，應用超聲心動圖檢查瓣膜疾病、CTA或冠狀動脈鈣化評分監(jiān)測有無冠狀動脈疾病等。乳癌病人常行放療及蒽環(huán)類藥物化學治療，放療可增強阿霉素的心臟毒性，加速動脈粥樣硬化，導致嚴重的冠狀動脈疾病。左側乳癌放療病人中間和遠端冠狀動脈左前降支及末梢對角支發(fā)生嚴重栓塞風險更高。

隨著功能影像和生物靶區(qū)研究的不斷深入，生物適形放射治療開始應用于臨床。解剖影像和功能影像融合技術將越來越多地應用于放射治療，多維適形放射治療必將成為今后放射治療發(fā)展的主流。