高鈣血癥病人55例臨床分析

[摘要]目的探討高鈣血癥的病因、臨床表現，減少漏診及誤診。方法回顧性分析55例高鈣血癥病人的臨床資料。結果55例病人中原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（PHPT）47例，非甲狀旁腺惡性腫瘤6例，甲狀腺功能亢進癥1例，未診斷1例。病人臨床表現為消化系統(tǒng)癥狀者占49.1%，泌尿系統(tǒng)癥狀45.4%，骨骼系統(tǒng)癥狀29.0%，神經精神癥狀25.5%。結論高鈣血癥主要病因為PHPT，多以消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)及神經精神系統(tǒng)癥狀為主要表現。

[關鍵詞]高鈣血癥；高鈣危象；診斷；治療學

鈣是人體內含量最多的陽離子，99%以上存在于骨骼及牙齒中，血鈣濃度>2.75 mmol/L稱為高鈣血癥，>3.75 mmol/L稱為高鈣危象。高鈣血癥臨床表現缺乏特異性，易與相關系統(tǒng)原發(fā)病相混淆，漏診及誤診率較高。本文回顧性分析山東大學齊魯醫(yī)院2011年6月-2017年1月收治55例高鈣血癥病人的臨床資料，探討和總結高鈣血癥的病因、臨床表現及診治特點，以減少漏診及誤診，提高臨床診治水平?，F將結果報告如下。

1臨床資料

1.1一般資料

2011年6月一2017年1月，共收集山東大學齊魯醫(yī)院高鈣血癥病人55例，男24例，女31例；年齡17～83歲，平均（53.0±12.8）歲。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（PHPT）47例，其中甲狀旁腺腺瘤43例，甲狀旁腺癌3例，異位甲狀旁腺功能亢進1例；非甲狀旁腺惡性腫瘤病人6例，其中多發(fā)性骨髓瘤（MM）4例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）1例，急性淋巴細胞白血病（ALL）1例；另有甲狀腺功能亢進癥1例，未明確診斷死亡1例。55例病人主要臨床表現如下。①消化系統(tǒng)癥狀：本組中27例（49.1%）病人存在不同程度的惡心、嘔吐、腹脹、納差等消化系統(tǒng)癥狀。6例病人人院前行胃鏡檢查證實有較嚴重的消化道潰瘍，其中1例反復腹痛伴血尿淀粉酶升高，診斷為急性胰腺炎。其中18例（67.0%）病人因消化系統(tǒng)癥狀曾就診于當地醫(yī)院，均給予抑酸、保胃等對癥支持治療，效果欠佳。僅有6例（22.0%）首次就診完善離子分析等檢查，診斷為高鈣血癥。②泌尿系統(tǒng)癥狀：本組中24例（45.4%）病人因泌尿系結石出現血尿、尿頻、尿急、尿痛、腎區(qū)疼痛，當地醫(yī)院未在第一時間急查血鈣水平，而是在病人進行結石治療期間查出血鈣異常。其中7例病人在當地醫(yī)院治療后結石仍有復發(fā)，且反復發(fā)生泌尿系感染，后出現寒戰(zhàn)、高熱等嚴重癥狀來我院就診，行血鈣及甲狀旁腺激素（PTH）等相關檢查診斷為PHPT。另有1例病人合并糖尿病，有多飲、多尿、夜尿增多等表現，24 h尿量>2500 mL，當地醫(yī)院住院期間查血鈣偏高未重視。后病人癥狀緩解欠佳，來我院就診查血鈣高達3.89 mmol/L。③骨骼系統(tǒng)癥狀：有16例（29.0%）病人存在不同程度骨骼疼痛，多位于腰背部等大關節(jié)，其中3例甲狀旁腺腺瘤、2例甲狀旁腺癌、2例MM以嚴重骨痛為首發(fā)唯一癥狀。16例病人均在當地醫(yī)院第一時間查出高鈣血癥，遂轉至我院治療。④神經精神系統(tǒng)癥狀：本文14例（25.5%）病人存在頭痛、頭暈、乏力等癥狀，其中13例病人均未在門診查血鈣水平，癥狀加重后于當地醫(yī)院住院期間查出血鈣升高。其中1例在家中反復頭痛未引起重視，意識欠清后由家人送至我院急診，急查血鈣5.14 mmol/L收人我科。入院后即出現昏迷、深大呼吸，后因高鈣危象、肝腎等多器官衰竭、感染性休克死亡。

1.2輔助檢查

1.2.1實驗室檢查本組病人中55例入院時全部呈現血鈣升高，平均（3.57±0.68）mmol/L（正常參考范圍2.0～2.6 mmol/L）；其中有16例（29.1%）血磷水平下降，平均（0.78±0.33）mmol/L（正常參考范圍0.6～1.6 mmol/L）；41例（74.5%）血堿性磷酸酶（AKP）升高，平均（206.07±180.46）U/L（正常參考范圍15～112 U/L）；20例（36.4%）血肌酐（Cr）升高，平均（100.41±70.46）μmol/L（正常參考范圍53～97 gmol/L）。47例PHPT病人入院PTH為87.71～3576.00 ng/L，平均值970.7 ng/L（正常參考值15～65 ng/L）。4例MM病人均有免疫固定電泳及血尿輕鏈異常，有3例免疫異常球蛋白增多，2例尿本周蛋白陽性。

1.2.2影像學檢查

本組病人中14例行全身骨ECT檢查，其中3例MM、2例甲狀旁腺癌、2例甲狀旁腺腺瘤、1例ALL、1例NHL病人骨ECT表現為代謝性骨轉移、骨破壞。29例病人行骨密度檢查，其中16例甲狀旁腺腺瘤、2例甲狀旁腺癌存在骨質疏松。所有病人均常規(guī)行心電圖檢查，有20例心電圖出現QT間期縮短、T波低平或倒置。

本文47例PHPT病人人院后通過甲狀腺或甲狀旁腺彩超、頸胸部強化CT、甲狀旁腺ECT檢查，明確甲狀旁腺占位病變。其中1例病人頸胸部強化CT及ECT檢查提示前縱隔占位，診斷為異位甲狀旁腺功能亢進癥。此外，超聲及CT檢查發(fā)現甲狀旁腺合并甲狀腺結節(jié)比例高達87.9%及56.7%。見表1。6例非甲狀旁腺惡性腫瘤均行骨髓穿刺活檢，通過病理檢查明確診斷。

1.3治療及轉歸

1.3.1降鈣治療

①補液利尿：本組42例病人在入院后24～48 h靜脈給予2～4 L生理鹽水，同時給予呋塞米靜脈推注。有4例（9.52%）病人經水化、利尿后血鈣水平達正常。②聯(lián)合應用抑制鈣吸收藥物：有37例在水化、利尿基礎上加用鮭魚降鈣素治療，18例（48.6%）治療效果顯著，24 h內血鈣下降0.5～1.5 mmol/L。另有19例在上述治療基礎上加用雙膦酸鹽（唑來膦酸鈉），其中11例（57.9%）血鈣水平明顯下降，下降幅度達20%～40%。③透析及其他治療：5例因高鈣危象行透析治療，另有3例聯(lián)合應用糖皮質激素治療。經治療后除1例病人降鈣效果欠佳，最后因多器官功能衰竭死亡外，其余病人（87.5%）血鈣均明顯下降。

1.3.2原發(fā)病治療本文47例PHPT病人中除1例異位甲狀旁腺功能亢進癥放棄治療，其余全部行手術治療，通過手術后病理檢查明確診斷，術后均口服鈣劑治療。6例非甲狀旁腺惡性腫瘤病人中有2例（1例ALL、1例NHL）行化療，化療期間血鈣水平正常；余4例放棄治療。

2討論

鈣是人體中含量最豐富的陽離子，在神經傳遞、酶活性、心肌功能、凝血和其他細胞功能方面起著重要作用。一般情況下，鈣離子的動態(tài)平衡主要依靠血漿膜鈣離子受體、PTH、降鈣素及維生素D對腎、骨和腸道的作用進行調節(jié)，其中任何一個環(huán)節(jié)異常均可導致高鈣血癥。高鈣血癥根據病因可分為PTH介導及非PTH介導，前者多見于PHPT，后者多見于惡性腫瘤病人。一般人群中，高鈣血癥的患病率為1%～2%，而90%以上的高鈣血癥與PHPT和惡性腫瘤有關。本組55例高鈣血癥病人，女性多于男性，平均年齡（53.0±12.8）歲，以中老年病人居多，最終診斷PHPT者47例，非甲狀旁腺惡性腫瘤6例，二者比例高達96.4%。近年來隨著人們認識的提高及醫(yī)學的發(fā)展，甲狀旁腺腫瘤檢出率較前明顯增加，其中有85%為甲狀旁腺腺瘤，1%為甲狀旁腺癌，其余為增生。本組PHPT病人病理結果顯示甲狀旁腺腺瘤占91.5%，甲狀旁腺癌占6.3%，考慮與病例數量少有關。相關研究證實，5%～30%惡性腫瘤病人病程中出現不同程度的血鈣升高，其中MM最常見，而急性白血病和NHL等血液系統(tǒng)疾病以及乳癌、腎癌等發(fā)病率也較高。本組惡性腫瘤病人均為血液系統(tǒng)疾病，MM占66.7%，與相關報道結論一致。

高鈣血癥的臨床表現因人而異，常涉及多個系統(tǒng)，漏診及誤診率較高。本組因消化道癥狀就診的病人高達49.1%，但僅有22.0%首診查出高鈣血癥；有43.6%的高鈣血癥病人反復出現尿路結石，并出現血尿、腎絞痛、尿路感染甚至腎衰竭。這些病人在當地醫(yī)院治療尿路結石期間未重視高鈣血癥的病因診斷，導致病情反復發(fā)作及進一步加重。另有1例病人因多飲、多尿誤認為糖尿病癥狀，而忽視入院后偏高的血鈣水平，延誤治療；29.0%病人存在骨痛，因考慮與骨質再吸收、局部溶骨性骨破壞有關，大多數病人首診即查出高鈣血癥，漏診、誤診率較低；25.5%病人存在不同程度神經系統(tǒng)癥狀，其中僅有1例病人昏迷后來院查出高鈣危象。高鈣血癥表現缺乏特異性，易與消化、心腦血管及泌尿系統(tǒng)等相關原發(fā)疾病相混淆。部分基層醫(yī)生未引起重視，忽略血鈣檢查及病因診斷是高鈣血癥漏診、誤診的重要原因之一。

高鈣血癥的診斷應首先采用校正鈣的公式，以排除假性高鈣血癥（校正鈣一實測鈣+（40一實測清蛋白）x0.02）。本組病人生化結果顯示，血鈣、血AKP及血Cr均高于正常值上限，而血磷在正常值下限，超過50%病人血鈣及血AKP升高。血AKP為成骨細胞的活性標記物，而成骨細胞膜上的力學敏感性離子通道（MSCC）是胞外鈣進人胞漿的重要通道，胞外鈣內流是ATP釋放的必要條件，進而影響細胞間鈣離子傳遞。高鈣血癥病人應早期行PTH檢查排查PHPT。PTH升高可激活破骨細胞，釋放大量骨鈣人血；同時增加腎小管鈣重吸收，促進磷排泄，導致血磷下降。

有研究顯示，80%～85%的PHPT病人病理類型為甲狀旁腺腺瘤，且多為單發(fā)腺瘤。因此，術前精確的影像學定位對手術至關重要。本組PHPT病人術前通過彩超、ECT及強化CT定位診斷陽性率均在80%以上。術后病理證實單發(fā)甲狀旁腺腺瘤占93.5%。相關文獻結果顯示，PHPT易并發(fā)甲狀腺結節(jié)，其并發(fā)率可高達40%以上，且并發(fā)同側甲狀腺結節(jié)多見。本組PHPT病人行彩超以及CT檢查發(fā)現并發(fā)甲狀腺結節(jié)比率為87.9%及56.7%，并發(fā)同側甲狀腺結節(jié)高達62.1%及70.6%，與相關文獻報道結果相一致。其余病人大多數（75%）通過骨髓穿刺活檢診斷為血液系統(tǒng)惡性腫瘤。本組高鈣血癥病人的病因及定位診斷率較高，考慮與醫(yī)院的醫(yī)療水平、影像學技術水平較高直接相關。

手術或放化療治療原發(fā)病是根治高鈣血癥最有效的辦法。病因未明確前根據病人癥狀輕重及血鈣升高的水平決定是否治療。通常認為，血鈣水平<3.0mmol/L一般不積極治療；中度高鈣血癥（血鈣3.00～3.75 mmol/L）無癥狀病人，根據病因及進一步治療需要決定是否采取措施；對于有癥狀的中度及以上高鈣血癥，尤其高鈣危象病人應立即采取降鈣措施。本組42例病人入院即給予降鈣治療。（1）補液利尿促進尿鈣排泄，最終血鈣水平降至正常的成功率約9.52%，考慮與病人血鈣水平偏高、癥狀較重有一定關系。（2）酌情加用抑制骨吸收藥物。①降鈣素：通過破骨細胞受體抑制骨吸收，同時減少腎小管對鈣離子重吸收，增加尿鈣排泄。本組病人在水化、利尿基礎上加用降鈣素治療，其中有48.6%的病人治療效果顯著，24 h內血鈣下降0.5～1.5 mmol/L，其中1例病人出現面部潮紅、輕微惡心不適，其余均無明顯不良反應。②雙膦酸鹽：具有與鈣離子及骨骼的親和力，通過干擾破骨細胞活力從而抑制骨吸收。目前已被推薦作為嚴重高鈣血癥尤其是惡性腫瘤相關的高鈣血癥的首選用藥。本組病人應用唑來膦酸鈉治療，57.9%病人血鈣水平下降20%～40%。除有部分病人有發(fā)熱不適以外，大多數無嚴重不良事件發(fā)生。（3）其他治療：①透析治療主要用于心腎功能差、頑固性高鈣危象病人，可達到快速降鈣、挽救生命的目的；②糖皮質激素治療可以通過抑制腸鈣吸收、增加尿鈣排泄降低血鈣水平。本組病人應用透析及糖皮質激素治療有效率高達87.5%。

綜上所述，高鈣血癥臨床表現缺乏特異性，臨床醫(yī)生應提高認識，盡早檢查血鈣水平，減少誤診漏診。對于有癥狀的中度及以上的高鈣血癥病人應盡早采取降鈣措施，緩解癥狀，延長生命，同時積極完善檢查尋找病因，為病人進一步治療爭取寶貴時間。