rt—pA靜脈溶栓聯(lián)合亞低溫治療急性腦梗死效果

[摘要]目的探討重組人組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓聯(lián)合亞低溫治療急性腦梗死（ACI）病人的臨床效果及安全性。方法選取我院2015年1月-2017年4月收治的50例ACI病人，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組，每組25例。對照組給予rt-PA靜脈溶栓治療，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合局部亞低溫治療24 h。比較兩組病人臨床療效、美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS評分）、改良Rankin量表（mRS）評分及氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥因子水平。結(jié)果試驗(yàn)組和對照組臨床總有效率分別為96%和72%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X²=4.577，P<0.05）。治療后兩組病人NIHSS評分均較治療前明顯下降，試驗(yàn)組治療后7、14 d的NIHSS評分明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.132、2.612，P<0.05）。治療后3個(gè)月，試驗(yàn)組mRS評分顯著低于對照組（t=8.014，P<0.05）。治療后兩組病人超氧化物歧化酶（SOD）水平明顯上升，丙二醛（MDA）、腫瘤壞死因子a（TNF-a）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）水平明顯下降；治療后72 h，試驗(yàn)組SOD水平明顯高于對照組，MDA、TNF-a、IL-1β水平明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.446～20.203，P<0.05）。試驗(yàn)組并發(fā)癥發(fā)生率和病死率分別為12%和4%，對照組分別為16%和4%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論

rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合亞低溫治療ACI效果顯著，可明顯降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥因子水平，改善病人神經(jīng)功能缺損情況，安全可靠，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞]腦梗死；血栓溶解療法；低溫；氧化性應(yīng)激；治療結(jié)果

急性腦梗死（ACI）又稱急性缺血性腦卒中，是指腦組織因缺血、低氧引起的壞死軟化導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損綜合征，占全部腦卒中的60%～70%。隨著我國人口老齡化的加劇，ACI發(fā)病率逐年升高，其高死亡率、高致殘率嚴(yán)重影響著病人的健康及生活質(zhì)量。相關(guān)的研究結(jié)果表明，氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥因子在ACI的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。臨床上ACI的治療原則為盡早使閉塞血管再通，改善缺血區(qū)血流灌注狀態(tài)，避免神經(jīng)功能缺損，治療方法包括溶栓、抗凝、抗血小板聚集等。重組人組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）是迄今為止唯一經(jīng)美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)可用于ACI靜脈溶栓治療的藥物。該藥的溶栓治療窗為發(fā)病4.5 h內(nèi)，特別是在發(fā)病3 h內(nèi)使用具有顯著改善預(yù)后的效果。rt-PA因具有急性腦卒中溶栓治療的A級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)在多個(gè)國家的診療指南中得到工類推薦_5]。另外，國內(nèi)外研究結(jié)果證實(shí)，亞低溫治療對腦細(xì)胞具有一定保護(hù)作用，ACI病人采用亞低溫治療有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)和預(yù)后的改善。但目前缺乏聯(lián)合應(yīng)用兩種治療方法的效果和安全性的研究，故本研究觀察了rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合亞低溫治療ACI病人的臨床療效及對氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響，旨在為ACI的臨床治療提供客觀參考依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取我院2016年1月-2017年4月收治的50例ACI病人，男28例，女22例；年齡為48～71歲，平均年齡（62.6±5.1）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病人均符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均經(jīng)顱腦CT檢查除外腦出血及明顯低密度灶；③發(fā)病時(shí)間<4.5 h；④無明顯的意識障礙，血壓<24.75/13.33 kPa；⑤存在腦功能損害體征；⑥病人家屬知情同意并接受阿替普酶靜脈溶栓治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個(gè)月內(nèi)接受過大手術(shù)、合并腦外傷者或近期發(fā)生過急性心肌梗死的病人；②凝血功能異常者，或正在接受抗凝治療者，血小板計(jì)數(shù)<100x10/L；③治療前臨床癥狀已趨于好轉(zhuǎn)者，美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS評分）<6分；④存在嚴(yán)重的意識障礙考慮存在后循環(huán)梗死者，或NIHSS評分>25分者；⑤血壓過高或過低者，疑似血流動力學(xué)機(jī)制導(dǎo)致的腦梗死者；⑥存在嚴(yán)重的心、肝、肺、腎功能障礙及惡性腫瘤晚期者；⑦病人家屬不同意阿替普酶靜脈溶栓治療者。本研究上報(bào)醫(yī)院倫理委員會并獲得批準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)字表法將50例ACI病人分為試驗(yàn)組和對照組，每組25例，兩組病人性別、年齡、NIHSS評分等基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2治療方法

按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中的診治規(guī)范對入院后懷疑急性缺血性腦卒中病人建立綠色通道，完善溶栓前檢查（顱腦CT、血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能等），建立靜脈溶栓通道，向病人家屬詳細(xì)介紹病情及治療方案，征得其同意后開始靜脈溶栓治療。對照組靜脈給予阿替普酶（商品名愛通立，德國勃林格殷翰公司生產(chǎn)，批號S20110051）0.9 mg/kg，其中15%在30 s內(nèi)靜脈推注，剩余85%用1h微量泵人；溶栓后24 h復(fù)查顱腦CT，排除腦出血后給予阿司匹林腸溶片100 mg、每天1次口服。試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合亞低溫治療：采用HGT-200型亞低溫治療儀（長江科技實(shí)業(yè)有限公司），頭部給予降溫帽包裹，啟動降溫儀，控制水溫在6～12℃，維持體表溫度在33～35℃，持續(xù)24 h，低溫治療結(jié)束后采用遠(yuǎn)紅外線輻射進(jìn)行復(fù)溫，復(fù)溫速度為0.5℃/h，最終使病人體溫在12～20 h內(nèi)恢復(fù)至36.5～37.5℃。兩組病人住院期間給予營養(yǎng)神經(jīng)、降顱壓、控制血壓和血糖、調(diào)脂治療。

1.3觀察指標(biāo)

①臨床療效：用1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制訂的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估，以治療后14 d的NIHSS評分結(jié)果作為判定依據(jù)。治愈：NIHSS評分降低91%～100%；顯效：NIHSS評分降低46%～90%；有效：NIHSS評分降低18%～45%；無效：NIHSS評分降低17%及以下。臨床總有效率（%）=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)x100%。②NIHSS評分以及改良Rankin量表（mRS）評分：分別于治療前及治療后1、3、7、14 d對病人的神經(jīng)功能進(jìn)行NIHSS評分，采用mRS于治療后3個(gè)月對病人生活能力進(jìn)行評分。③氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥因子水平：分別于治療前、治療后72 h采集病人靜脈血5 mL，于EDTA抗凝管中靜置，3 000 r/min離心5 min，取上層血清于-80℃保存。超氧化物歧化酶（SOD）采用黃嘌呤氧化酶法檢測，丙二醛（MDA）采用硫代巴比妥比色法檢測，試劑盒購自陜西康立生藥業(yè)有限公司；采用ELISA法檢測腫瘤壞死因子a（TNF-a）和白細(xì)胞介素113（IL-113）水平，試劑盒購自重慶格瑞林藥業(yè)有限公司。④并發(fā)癥及病死率：記錄病人術(shù)后72h內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)出血、腦再灌注損傷、肺部感染及死亡情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用X²檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較

試驗(yàn)組和對照組臨床總有效率分別為96%和72%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X²=4.577，P<0.05）。見表1。

2.2兩組NIHSS評分和mRS評分比較

治療后兩組病人NIHSS評分均較治療前明顯

2.3兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥因子水平比較

治療后兩組病人SOD水平明顯上升，MDA、

3討論

ACI發(fā)生后數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)是出現(xiàn)神經(jīng)功能損害的高峰期。研究表明，缺血低氧導(dǎo)致的炎癥細(xì)胞激活、炎癥因子和氧化活性物質(zhì)大量釋放是引起神經(jīng)細(xì)胞損傷、變性與凋亡的主要原因；與此同時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞信號通路也由于上述病理過程而發(fā)生改變，加速神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而引起嚴(yán)重的腦損害。下降；試驗(yàn)組治療后7、14 d的NIHSS評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.132、2.612，P<0.05）。見表2。治療后3個(gè)月，試驗(yàn)組mRS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.014，P<0.05）；試驗(yàn)組mRS評分<3分病人明顯多于對照組，差異有顯著性（X²=5.255，P<0.05）。見表3。TNF-a、IL-1J3水平明顯下降；治療后72 h，試驗(yàn)組SOD水平明顯高于對照組，MDA、TNF-a、IL-1β水平均明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.446～20.203，P<0.05）。見表4。

2.4兩組并發(fā)癥和病死率比較

試驗(yàn)組并發(fā)癥發(fā)生率和病死率分別為12%和4%，對照組分別為16%和4%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

目前，腦梗死的治療是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)、難點(diǎn)問題，超早期靜脈溶栓治療一直被認(rèn)為是臨床上最有效的治療方法之一，尤其是rt-PA已成為各國腦梗死治療指南的首選靜脈溶栓藥物。但越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，rt-PA靜脈溶栓存在一定的顱內(nèi)出血和缺血再灌注損傷，影響病人預(yù)后。有研究表明，應(yīng)用低溫治療新生兒低氧缺血性腦病可以起到有效保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞的作用。動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均已證實(shí)，亞低溫（33～35℃）能夠有效改善大腦皮質(zhì)功能，降低腦氧代謝，保護(hù)血一腦脊液屏障，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及過量遞質(zhì)的大量釋放，抑制鈣超載，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞生長。有研究結(jié)果表明，在腦梗死急性期、亞急性期及恢復(fù)期采用亞低溫治療對神經(jīng)功能的恢復(fù)具有良好的促進(jìn)作用。

本文研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床總有效率明顯高于對照組，且試驗(yàn)組治療后7、14 d的NIHSS評分明顯低于對照組，證實(shí)rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合亞低溫治療可顯著改善病人神經(jīng)功能缺損情況，與胡曉等的研究結(jié)果相一致。分析原因可能為：靜脈溶栓后血管再通能夠有效挽救缺血半暗帶，減少腦細(xì)胞壞死；而亞低溫能夠通過減輕腦組織水腫和炎癥反應(yīng)，共同起到保護(hù)腦組織的作用。國外一項(xiàng)大樣本隨機(jī)對照研究表明，全身亞低溫干預(yù)能夠顯著改善大面積腦梗死的臨床預(yù)后，且不增加病人的并發(fā)癥。一項(xiàng)有關(guān)術(shù)中亞低溫治療蛛網(wǎng)膜下隙出血的薈萃分析也顯示，亞低溫能夠?qū)Σ∪祟A(yù)后起到積極作用。動物實(shí)驗(yàn)研究也顯示，亞低溫治療能夠顯著縮小腦梗死模型動物的腦梗死體積。mRS評分反映了病人后期生活能力情況，評分>3分被認(rèn)為是預(yù)后不良。本研究結(jié)果顯示，治療后3個(gè)月試驗(yàn)組mRS評分顯著低于對照組，且試驗(yàn)組mRS評分<3分的病人明顯多于對照組，說明聯(lián)合治療可顯著改善病人預(yù)后。

ACI可引發(fā)腦組織內(nèi)氧自由基大量產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生氧自由基連鎖反應(yīng)。SOD是體內(nèi)重要的抗氧化酶，MDA是體內(nèi)活性氧自由基與細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸反應(yīng)生成的產(chǎn)物，測定SOD、MDA的水平可間接反映機(jī)體氧化和抗氧化能力情況。TNF-a和IL-1β是常見的炎癥因子，在腦組織缺血低氧性損傷中發(fā)揮重要作用。本文研究結(jié)果顯示，治療后兩組病人SOD水平明顯上升，MDA、TNF-a、IL-1β水平明顯下降，治療后72 h試驗(yàn)組SOD水平明顯高于對照組，MDA、TNF-a、IL-1β水平明顯低于對照組，與云永利等的研究結(jié)果一致。有研究顯示，亞低溫治療能夠明顯抑制腦缺血再灌注時(shí)氧自由基的產(chǎn)生，減輕腦再灌注損傷；另外，亞低溫可下調(diào)機(jī)體多種炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)或抑制炎癥反應(yīng)。大量針對腦缺血動物模型的研究顯示，rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合亞低溫治療可改善大腦皮質(zhì)功能，降低腦細(xì)胞耗氧量，保護(hù)血一腦脊液屏障，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞生長等；在腦梗死缺血早期采用亞低溫治療可延長溶栓治療時(shí)間窗。

雖然本研究結(jié)果顯示rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合亞低溫治療相比于單純r(jià)t-PA靜脈溶栓治療ACI效果更佳，但本研究仍存在如下缺陷：①樣本量不足，實(shí)驗(yàn)結(jié)果科學(xué)性有限，后期需大樣本隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)此結(jié)論；②對于亞低溫治療的時(shí)間長短尚無研究，有研究顯示rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合亞低溫治療12 h也具有可靠療效。

綜上所述，rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合亞低溫治療ACI效果顯著，可明顯降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥因子水平，改善病人神經(jīng)功能缺損情況，安全可靠，值得臨床推廣。