NPC1基因突變致小嬰兒尼曼-匹克病1例

王丹丹，程亞穎

（河北省人民醫(yī)院 兒科，河北 石家莊 050051）

1 臨床資料

患兒男性，1月12天。主訴：皮膚、黏膜黃染1個(gè)月余。查體：營(yíng)養(yǎng)欠佳，全身皮膚黃染，無光澤，鞏膜黃綠色，心肺查體無明顯異常，腹澎隆，肝于肋下3.5 cm處捫及，質(zhì)稍韌，邊緣鈍，脾于肋下約3.4 cm可觸及，質(zhì)中等，邊緣鈍，四肢肌張力尚可，吸吮、吞尚協(xié)調(diào)。輔助檢查：肝功能TBIL：151.6 μmol/L、DBIL：118.5 μmol/L。血、尿及大便常規(guī)均無異常。肝膽動(dòng)態(tài)顯像結(jié)果示，肝外膽道通暢。TORCH抗體檢測(cè)、肝炎相關(guān)病毒均陰性。腹部彩超示肝脾大。經(jīng)保肝、消炎利膽治療，皮膚黏膜黃染無減輕，肝脾進(jìn)行性腫大。行外顯子二代測(cè)序檢測(cè)結(jié)果示，患兒NPC1基因c.2972-2973delAG和c.3382-3399del18 2個(gè)片段發(fā)生雜合變異，患兒父親攜帶1個(gè)NPC1基因的雜合變異（c.2972-2973delAG位點(diǎn)），患兒母親攜帶NPC1基因的雜合變異（c.3382-3399del18）（見圖1～3），確診尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease，NPD）。家長(zhǎng)放棄治療，自動(dòng)出院。后隨訪患兒出院后出現(xiàn)鞏膜發(fā)藍(lán)，腹瀉、大便藍(lán)色，于10個(gè)月齡死亡。

圖1 受檢者NPC1基因位點(diǎn)檢測(cè)

圖2 受檢者之母NPC1基因位點(diǎn)檢測(cè)

圖3 受檢者之父NPC1基因位點(diǎn)檢測(cè)

2 討論

2.1 概述

NPD系常染色體隱性遺傳的先天性脂代謝紊亂性疾病，主要特點(diǎn)是神經(jīng)鞘磷脂及膽固醇在單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)中大量沉積，形成特征性的泡沫細(xì)胞（尼曼-匹克細(xì)胞），導(dǎo)致內(nèi)臟腫大、神經(jīng)細(xì)胞死亡及白質(zhì)髓鞘脫失等。臨床特征包括肝脾腫大、肺功能不全和（或）中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損[1]。

2.2 臨床表現(xiàn)

尼曼-匹克病臨床表現(xiàn)多樣，可分為5型（A～E型）：A型（急性神經(jīng)性），起病多在生后3～6個(gè)月，常表現(xiàn)為厭食嘔吐、肝脾腫大、肌張力低及智力運(yùn)動(dòng)進(jìn)行性減退等，嚴(yán)重可引起失聰、失明，或伴有貧血、惡病質(zhì)，多因繼發(fā)感染于學(xué)齡期前死亡。B型（慢性非神經(jīng)型），多于嬰幼兒或兒童期起病，病程進(jìn)展相對(duì)緩慢，臨床主要表現(xiàn)為肝脾腫大、脾功能亢進(jìn)及肝功能和血脂異常等，無神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)，智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常。A型和B型均是位于第11號(hào)染色體（11p15）上SMPD1基因突變，使其編碼的酸性鞘磷脂酶（ASM）活性低下或缺乏，導(dǎo)致鞘磷脂不能有效降解，堆積在肝脾、淋巴結(jié)、腎上腺皮質(zhì)及骨髓中，形成富含脂質(zhì)的尼曼-匹克細(xì)胞[2]。C型（慢性神經(jīng)病型）自圍產(chǎn)期至成人期均可發(fā)病，表現(xiàn)在內(nèi)臟、神經(jīng)、精神3大系統(tǒng)。內(nèi)臟癥狀常見于4歲以下患兒，多表現(xiàn)為膽汁淤積性黃疸、進(jìn)行性肝脾腫大[3]。神經(jīng)癥狀常見于4歲以上的患兒[4]，多表現(xiàn)為智能減退，構(gòu)音、吞咽障礙，癇樣發(fā)作，進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)及易跌跤等。精神癥狀多見于青少年及成人期，表現(xiàn)為偏執(zhí)妄想、幻覺、認(rèn)知障礙及攻擊行為等。D型（Nova-Scotia型）具有與C型等位的缺陷基因，臨床表現(xiàn)與C型相似，但病程進(jìn)展緩慢，多數(shù)患兒發(fā)病于2～4歲。C型或D型是同時(shí)伴有第18號(hào)染色體（18q11）上NPC1和（或）第14號(hào)染色體NPC2基因突變，引起膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)障礙[5]，使游離膽固醇在組織細(xì)胞內(nèi)大量沉積。E型（成人非神經(jīng)病型）極為少見，起病隱匿，表現(xiàn)為不同程度的肝脾腫大，智力正常，無神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)。

2.3 診斷

NPD發(fā)病率低，易造成漏診、誤診，其診斷需全面的了解病史，細(xì)致的體格檢查，以及相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查。臨床疑似NPD的要點(diǎn)包括：①持續(xù)性黃疸、肝脾腫大；②精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩或倒退；③其他系統(tǒng)相關(guān)表現(xiàn)，如：病因不明的失聰、失明，皮膚櫻桃紅斑，骨、關(guān)節(jié)疼痛或畸形等。確診需要骨髓檢查，肝脾、淋巴結(jié)活檢及基因檢測(cè)，有條件可行神經(jīng)鞘磷脂酶活性的測(cè)定。該患兒新生兒期發(fā)病，以膽汁淤積、進(jìn)行性肝脾腫大為主要表現(xiàn)，肝膽動(dòng)態(tài)顯像、TORCH抗體檢測(cè)、肝炎病毒均無異常，為避免骨髓穿刺、淋巴結(jié)活檢等有創(chuàng)操作，行基因檢測(cè)。根據(jù)臨床表現(xiàn)及基因檢測(cè)結(jié)果，患兒確診為尼曼-匹克?。–型）。

2.4 治療

NPD尚無特異、療效確切的方法，主要采用對(duì)癥支持治療。隨著近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)該病的探索研究，有新的治療方法逐漸在臨床上應(yīng)用。在歐盟、巴西等地區(qū)，美格魯特（Miglustat）已作為治療NPC型的首選藥物，其可穩(wěn)定并改善NPD-C患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，延長(zhǎng)預(yù)期壽命[6-7]，且如能在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)之前開始使用，預(yù)后更好[8]。美國(guó)有報(bào)道提出用酶替代治療NPD-B型患者，其動(dòng)物模型為用重組人ASM替代治療ASM基因敲除的小鼠，結(jié)果顯示肝脾肺神經(jīng)鞘磷脂含量降低，但神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無改善[9]，適合用于非神經(jīng)型尼曼-匹克病的治療。

尼曼-匹克病作為一類發(fā)病罕見的代謝性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，小嬰兒癥狀不典型時(shí)，診斷尤其困難，要求臨床醫(yī)生應(yīng)全面詢問病史、詳細(xì)體格檢查，盡量完善相關(guān)檢查，避免漏診、誤診。本例患兒采用二代測(cè)序技術(shù)對(duì)相關(guān)疾病行早期篩查，檢測(cè)出致病基因NPCI，明確診斷。二代測(cè)序技術(shù)可對(duì)疾病相關(guān)致病基因進(jìn)行高通量測(cè)序，突變基因的檢出率高，對(duì)于臨床遺傳異質(zhì)性高的疾病，有利于早期篩查及診斷，盡早治療。

參 考 文 獻(xiàn)：

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