胱抑素C水平與2型糖尿病腎病的相關(guān)性研究

邢春燕，翟 清，孔 祥，孟祥健，夏禮斌，姚新明

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 內(nèi)分泌科，安徽 蕪湖 241001)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最嚴(yán)重的慢性微血管并發(fā)癥之一[1]，其最終可能進(jìn)展到嚴(yán)重的腎衰竭甚至尿毒癥，從而需要長(zhǎng)期透析維持生命?，F(xiàn)臨床上診斷DN主要根據(jù)患者出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿,而微量蛋白尿是DN進(jìn)展的重要預(yù)測(cè)及診斷指標(biāo)。一項(xiàng)對(duì)長(zhǎng)期微量蛋白尿患者的10年臨床隨訪表明，其中僅30%～45%的患者在隨訪期內(nèi)從微量蛋白尿進(jìn)展為大量蛋白尿，而近30%患者逆轉(zhuǎn)為正常，另有30%～40%患者保持原水平。而通常有20%的糖尿病患者在檢測(cè)出蛋白尿之前即有腎小球?yàn)V過(guò)率的下降，當(dāng)出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿后患者已出現(xiàn)不可逆性腎損害甚至腎衰竭[2]。因此臨床上早期檢測(cè)出DN并及早進(jìn)行干預(yù)治療，可以有效延緩患者腎功能損害和改善預(yù)后。

目前臨床上廣泛應(yīng)用檢測(cè)腎功能早期損害的指標(biāo)，主要依據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate,GFR)。其中放射性核素法是臨床檢測(cè)GFR最準(zhǔn)確的方法，但其操作繁瑣并且費(fèi)用高昂，另其靈敏度偏低，因此臨床運(yùn)用較少。目前用于評(píng)估GFR的主要指標(biāo)是SCr及Ccr，但SCr水平的變化只有在GFR低于正常值50%時(shí)才能被檢測(cè)到，且其準(zhǔn)確性還受到各種內(nèi)源性、外源性因素及檢測(cè)方法的影響[3]。有研究顯示CysC 能替代GFR對(duì)DN進(jìn)行早期診斷[4],并且多項(xiàng)研究均證實(shí)CysC在診斷DN方面優(yōu)于SCr[5]。 CysC在血液中濃度完全由腎小球?yàn)V過(guò)率決定，而不受其他外源因素(如體質(zhì)量指數(shù)、年齡、飲食等)的影響[6]，因此CysC可以代替GFR對(duì)DN進(jìn)行早期診斷。所以本研究通過(guò)分析T2DM患者CysC水平來(lái)探討其與DN的相關(guān)性，評(píng)估CysC用于DN診斷的可靠性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 選擇2016年1月～2017年6月弋磯山醫(yī)院收治住院并確診的T2DM患者192例，其中男99例，女93例，年齡35～75歲，平均(56.24 ±16.65)歲，平均病程(8.15±6.68)年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病；②妊娠期糖尿?。虎厶悄虿『喜⒓毙圆l(fā)癥或嚴(yán)重感染；④?chē)?yán)重心腦血管及糖尿病足部疾病；⑤嚴(yán)重肝腎功能不全(SCr>443 μmol/L,ALT、AST上升>2倍排除)；⑥3個(gè)月內(nèi)有利尿劑、激素等影響血糖藥物使用史。根據(jù)1989年Mogensen 標(biāo)準(zhǔn)，將24 h尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)值分為3組：①單純DM組62例，UAER<30 mg/24 h;②早期DN組65例，UAER 30～300 mg/24 h;③臨床DN組65例，UAER>300 mg/24 h。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者晨起抽取空腹(禁食時(shí)間>8 h)靜脈血，檢驗(yàn)科專(zhuān)人檢驗(yàn)FPG、HbA1C、CysC、SCr、BUN及血脂等生化指標(biāo)，準(zhǔn)確留取患者無(wú)劇烈活動(dòng)下晨起6點(diǎn)至次日晨6點(diǎn)尿液，予蛋白散射比濁法檢測(cè)尿微量白蛋白量，F(xiàn)PG、CysC、SCr、BUN、血脂予日立7600全自動(dòng)生化儀的SOP進(jìn)行操作，運(yùn)用高效液相法測(cè)定HbA1C，儀器使用Bio-Rad公司生產(chǎn)的糖化血紅蛋白分析儀。

2 結(jié)果

2．1 3組患者血清CysC、FBG、BUN、SCr、UAER的比較 患者血清CysC、FBG、BUN、SCr、UAER水平隨著病情的進(jìn)展呈嚴(yán)重程度變化，比較血CysC在DN發(fā)展中不同階段的變化水平，結(jié)果顯示臨床DN組CysC水平(4.68±1.74 )mmol/L均高于單純DM組(0.86±0.35) mmol/L和早期DN組(1.90±0.78)mmol/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，早期DN組CysC亦高于單純DM組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，臨床DN組中FBG、BUN、SCr、UAER水平亦高于單純DM組和早期DN組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)果見(jiàn)表1。

2．2 CysC正常組與CysC升高組患者血脂的比較 CysC升高組中TC、TG及LDL-C水平分別為(5.37±1.09)、(2.05±1.13)、(3.85±1.21)mmol/L，分析證實(shí)其水平均高于CysC正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而CysC升高組中HDL水平是(0.97±0.64)mmol/L，低于CysC正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 3組患者血CysC、FBG、BUN、SCr、UAER的比較

組別nFBG/(mmol/L)BUN/(mmol/L)SCr/(μmol/L)UAER/(mg/24h)CysC/(mmol/L)單純DM組626.53±1.165.20±0.8360.55±9.347.27±2.790.86±0.35早期DN組658.50±1.33*5.82±2.0897.99±36.53*67.91±41.98*1.90±0.78*臨床DN組659.46±1.62*7.41±2.17*108.28±54.12*511.72±108.99*4.68±1.74*F73.1025.4927.02105.50196.36P<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01

與單純DM組相比較：*P<0．01

表2 CysC正常組與CysC升高組患者血脂的比較

組別nTC/(mmol/L)TG/(mmol/L)HDL/(mmol/L)LDL-C/(mmol/L)CysC正常組724.92±0.801.75±0.832.07±0.802.87±0.87CysC升高組1205.37±1.092.05±1.130.97±0.643.85±1.21t3.0041.9999.9456.559P<0.01<0.05<0.01<0.01

2．3 CysC正常組與CysC升高組患者BMI、FBG及HbA1C的比較 CysC升高組FBG值是(8.93±1.67)mmol/L，HbA1C值是(8.02±1.36)%，統(tǒng)計(jì)分析證實(shí)CysC升高組FBG、HbA1C值均高于CysC正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而CysC升高組中BMI是(25.63±2.74)kg/m2,CysC正常組BMI是(24.91±2.73)kg/m2,兩組BMI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 CysC正常組與CysC升高組BMI、FBG及HbA1C比較

組別nBMI/(kg/m2)FBG/(mmol/L)HbA1C/%CysC正常組7224.91±2.736.56±1.137.44±1.06CysC升高組12025.63±2.748.93±1.678.02±1.36t1.74511.7333.096P>0.05<0.01<0.01

2．4 早期DN組患者各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)陽(yáng)性情況比較 將CysC≥1.25 mg/L、BUN>7.10 mmol/L、SCr>130 μmol/L作為陽(yáng)性判斷指標(biāo)，早期DN組患者65例中CysC陽(yáng)性例數(shù)63例，陽(yáng)性率96.9%，BUN陽(yáng)性例數(shù)39例，陽(yáng)性率60.0%，SCr陽(yáng)性例數(shù)33例，陽(yáng)性率50.8%，經(jīng)χ2比較CysC與BUN、SCr檢測(cè)2型糖尿病腎病陽(yáng)性率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=24.049,P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 早期DN組患者各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)陽(yáng)性情況比較

檢測(cè)指標(biāo)陽(yáng)性例數(shù)陽(yáng)性率/%CysC6396.9 BUN3960.0*SCr3350.8*

與CysC陽(yáng)性率比較*P<0.05。

3 討論

DN目前已成為全世界成年人中一個(gè)重要的健康問(wèn)題，蛋白尿是診斷和預(yù)測(cè)DN進(jìn)展的重要標(biāo)志物，2014年ADA及NKF達(dá)成共識(shí)，即當(dāng)GFR<60 mL/(min·1.73m2)或ACR>30 mg/g持續(xù)超過(guò)3個(gè)月時(shí)即確診為DM引起的慢性腎臟損害。糖尿病協(xié)會(huì)將UAER及GFR作為DN的診斷指標(biāo)，然而約20%的T2DM在GFR下降前未檢測(cè)到蛋白尿，但此時(shí)可能已出現(xiàn)嚴(yán)重的腎臟損害從而延誤對(duì)疾病進(jìn)展的診治，而蛋白尿的檢測(cè)受患者運(yùn)動(dòng)、感染、心力衰竭等急性疾病的影響，對(duì)DN的診斷特異性受到限制，因此研究新的預(yù)測(cè)DN進(jìn)程的標(biāo)志物在臨床具有重要意義。CysC是非糖基化、低分子量蛋白質(zhì)，其與尿α-微球蛋白、IgG或M、Ⅳ型膠原蛋白等均為DN早期診斷的敏感指標(biāo)[7]。CysC在DN及DN前期水平升高，并與ACR有相關(guān)性，證實(shí)在DN進(jìn)展中起到關(guān)鍵作用，其為腎臟損害的重要標(biāo)志物。在無(wú)任何泌尿系疾病情況下，微量蛋白尿患者較正常蛋白尿CysC水平明顯升高，并隨著GFR的下降其水平逐漸升高，證實(shí)CysC是預(yù)測(cè)及診斷DN的新的敏感標(biāo)志物之一。

相關(guān)薈萃分析證實(shí)[8]CysC可以替代GFR來(lái)預(yù)測(cè)DN的進(jìn)展，同時(shí)比SCr在評(píng)估GFR時(shí)更有價(jià)值，無(wú)論在1型或2型DM患者中都能更早檢測(cè)出早期腎臟損害[9]。多項(xiàng)研究已證實(shí)CysC對(duì)診斷DN的特異度和靈敏度上都較SCr高[10]，隨著CysC水平上升，其診斷DN進(jìn)展及預(yù)后價(jià)值愈高，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)亦增加，而且在GFR<60 mL/(min·1.73m2)的正常蛋白尿患者中，CysC是DN進(jìn)展的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[11]。而且在本文的血CysC和尿UAER兩項(xiàng)指標(biāo)中，T2DM臨床腎病組不僅高于單純DM組，亦高于早期DM腎病組，同時(shí)本研究亦表明CysC升高組中亦存在血脂等方面代謝紊亂。因此CysC與尿微量白蛋白一樣可作為糖尿病腎病損害程度和治療、預(yù)后監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。同時(shí)亦有研究證實(shí)[12]CysC可預(yù)測(cè)糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的發(fā)生及進(jìn)展，Arun等[13]證實(shí)血清CysC值在糖尿病冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)中可能比BUN及SCr更早預(yù)測(cè)急性腎損傷(AKI)。因此CysC不僅是早期糖尿病腎損害的標(biāo)志，還能夠預(yù)測(cè)糖尿病的發(fā)生，參與糖尿病合并冠心病、外周動(dòng)脈疾病和糖尿病腎病、眼病等糖尿病大血管及微血管病變的發(fā)生和發(fā)展[14]。Garg等亦研究證明[15]CysC是預(yù)測(cè)FBG升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，證明CysC極有可能成為預(yù)測(cè)糖代謝異常及代謝綜合征的指標(biāo)。

總之，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均證實(shí)血CysC是糖尿病腎病一個(gè)極其重要的預(yù)測(cè)因子，同時(shí)CysC檢測(cè)更經(jīng)濟(jì)有效，比GFR標(biāo)準(zhǔn)方法更簡(jiǎn)單。而目前DN仍然是糖尿病微血管并發(fā)癥中主要治療難題之一，因此早期診斷DN尤其關(guān)鍵，可以對(duì)患者盡早進(jìn)行干預(yù)治療，延緩甚至逆轉(zhuǎn)腎功能進(jìn)一步損傷，從而改善患者的臨床預(yù)后，具有重要的臨床意義。

【參考文獻(xiàn)】

[1] AHN JH，YU JH，KO SH，etal.Prevalence and determinants of diabetic nephropathy in Korea:Korea national health and nutrition examination survey[J].Diabetes Metab J,2014,38(2):109-119.

[2] SARAN R,LI Y,ROBINSON B,etal.Us renal data system 2014 annual data report:epidemiology of kidney disease in the united states[J].American Journal of Kidney Diseases,2015,66(Suppl 1):301-305.

[3] YOON HJ,KIM H,LEE JP,etal.The efficacy of the cystatin C based glomerular filtration rate in the estimation of safe contrast media volume[J].Korean Circ J,2013,43(9):622-627.

[4] 汪丹丹,汪裕偉.胱抑素C在早期糖尿病腎病診斷中的價(jià)值[J].皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015,34(4):336-338.

[5] CORESH J,TURIN TC,MATUSHITA K,etal.Decline in estimated glomerular filtration rate and subsequent risk of end-stage renal disease and mortality[J].JAMA,2014,311(24):2518-2531.

[6] ODUTAYO A,CHERNEY D.Cystatin C and acute changes in glomerular filtration rate[J].Clin Nephrol，2012,78(8):64-75.

[7] LIN CH,CHANG YC,CHUANG LM.Early detection of diabetic kidney disease:Present limitations and future perspective[J].World J Diabetes，2016,7(14):290-301.

[8] ZHOU BQ,ZOU HH,XU GS.Clinical Utility of Serum Cyststin C in Predicting Diabetic Nephropathy Among Patiengts with Diabetes Mellitus:a meta-Analysis[J].Kidney Blood Pressure Research,2016，41:919-928.

[9] ROHANI F,HOOMAN N,MORADI S,etal.Glomerular filtration rate-based cystatin C compared to microalbuminuria to detect early stage of diabetic nephropathy in children with type 1 diabetes mellitus[J].Int J Diabetes Dev Ctries,2015，35(Suppl3):342-348.

[10] RAO X,WAN M,QIU C,etal.Role of cystatin C in renal damage and the optimum cut-off point of renal damage among patients with type 2 diabetes mellitus[J].Exp Ther Med，2014,8:887-892.

[11] YASSINE HN,TRENCHEVSKA O,DONG ZW,etal.The association of plasma cystatin C proteoforms with diabetic chronic kidney disease[J].Proteome Science,2016(14):7-14.

[12] SUN SJ,LI ML,ZHOU J,etal.Cystatin C predicts diabetic retinopathy in Chinese patients with type 2 diabetes[J],Int J Diabetes Dev Ctries,2015,35(Suppl 3):398-404.

[13] ARUN O,CELIK G,OC B,etal.Renal effects of coronary artery bypass graft surgery in diabetic and non-diabetic patients:a study with urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and serum cystatin C[J].Kidney Blood Press Res，2015,40:141-152.

[14] ZHANG JJ,WU XH,GAO PZ,etal.Correlations of serum cystatin C and glomerular filtration rate with vascular lesions and severity in acute coronary syndrome[J].BMC Cardiovascular Disorders,2017(17):47-56.

[15] GARG V,KUMAR M,MAHAPATRA HSetal．Novel urinary biomarkers in pre-diabetic nephropathy[J].Clin Exp Nephrol,2015,19:895-900．