不同聯(lián)合方案治療重型免疫性血小板減少癥的回顧性分析

顧俊菲,孫 薇,張 毅,徐 靜,黃來全

(1．皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 血液腫瘤科，安徽 蕪湖 241000；2．皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 血液科，安徽 蕪湖 241001)

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia,ITP)是免疫介導(dǎo)的血小板減少綜合征,可表現(xiàn)為血小板生成障礙和過早的免疫破壞。該病在病理生理、臨床特征和療效方面皆具有異質(zhì)性，是臨床最常見的出血性疾病，約占出血性疾病總數(shù)的30%。中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)發(fā)布的“成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(shí)”(2016年版)[1]將重型ITP定義為血小板小于10×109/L，且就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生新的出血而需要加用其他升血小板藥物治療或增加現(xiàn)有藥物治療劑量。對(duì)比2009年中華血液病學(xué)會(huì)發(fā)布的“成人特發(fā)性血小板減少性紫癜診斷治療專家共識(shí)”[2]，新舊兩版指南關(guān)于重型ITP的治療方案有所更改，2009年版推薦治療方案為IVIG聯(lián)合大劑量糖皮質(zhì)激素及成分輸血；而新的指南提出了重組人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTpo)在重型ITP緊急治療時(shí)具有應(yīng)用價(jià)值，推薦成分輸血同時(shí)還可選用靜注人免疫球蛋白(intravenous immunogloblin，IVIG)和(或)糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GCS)和(或)促血小板生成藥物。本文通過回顧性分析不同聯(lián)合方案對(duì)重型ITP的臨床療效及不良反應(yīng)等，探討rhTPO在重型ITP緊急治療過程中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月～2016年6月皖南醫(yī)學(xué)院第一、二附屬醫(yī)院收治的重型ITP患者共49例作為研究對(duì)象，其中39例初治患者，10例經(jīng)治患者。診斷均符合2009年血液學(xué)分會(huì)關(guān)于重型ITP的標(biāo)準(zhǔn)。其中男性13例，女性36例，年齡18～69歲，合并高血壓6例，合并糖尿病4例，根據(jù)患者不同治療方案分組。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床表現(xiàn) 根據(jù)2016中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)發(fā)布的“成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(shí)”(2016年版)，重型ITP定義為血小板小于10×109/L，且就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生新的出血而需要加用其他升血小板藥物治療或增加現(xiàn)有藥物治療劑量。大多數(shù)患者表現(xiàn)為皮膚的瘀點(diǎn)瘀斑及口腔血泡，4例出現(xiàn)牙齦滲血，3例鼻出血，2例月經(jīng)過多。住院時(shí)間5～30 d。39例初治患者均行骨髓穿刺檢查，提示骨髓巨核細(xì)胞增多或正常，均伴有巨核細(xì)胞成熟障礙。10例經(jīng)治患者拒絕行骨髓穿刺檢查。

1.3 分組與治療 A組14例患者(男2例，女12例)治療方案為GCS+IVIG+rhTPO：口服潑尼松1 mg/(kg·d)或靜滴甲潑尼龍0.8 mg/(kg·d)+IVIG 400 mg/(kg·d)+皮下注射rhTPO 3000 IU/(kg·d)；B組17例患者(男5例，女12例)治療方案為GCS+IVIG：口服潑尼松1 mg/(kg·d)或靜滴甲潑尼龍0.8 mg/(kg·d)+IVIG 400 mg/(kg·d)；C組12例患者(男5例，女7例)治療方案為GCS+rhTP：口服潑尼松1 mg/(kg·d)或靜滴甲潑尼龍0.8 mg/(kg·d)+皮下注射rhTPO 3000 IU/(kg·d)；D組6例患者(男1例，女5例)治療方案為GCS單藥：口服潑尼松1 mg/(kg·d)或靜滴甲潑尼龍0.8 mg/(kg·d)。以上4組方案中TPO應(yīng)用至血小板升至50×109/L時(shí)停用；IVIG應(yīng)用5 d或血小板升至50×109/L時(shí)停用；GCS應(yīng)用貫穿整個(gè)觀察周期，同時(shí)輔以保肝護(hù)胃、補(bǔ)鉀補(bǔ)鈣、止血等對(duì)癥治療。

1.4 觀察指標(biāo) 治療開始14 d評(píng)定療效，參考Berchtlod療效標(biāo)準(zhǔn)，制定短期標(biāo)準(zhǔn)為，①完全反應(yīng)(complete response,CR):血小板≥100×109/L且無出血傾向；②部分反應(yīng)(partial response,PR):血小板≥50×109/L；③無反應(yīng)(no response,NR):血小板<50×109/L或有出血傾向；④反應(yīng)時(shí)間(time to response，TTR)：血小板計(jì)數(shù)達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷時(shí)間。有效為完全反應(yīng)加部分反應(yīng)。

1.5 不良反應(yīng) 觀察患者頭昏、血糖血壓升高、消化道癥狀、肝損等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分類資料進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患者基本情況 A組患者14例，其中女性12例，男性2例，年齡18～73歲，血小板基值(1～8)×109/L；B組患者17例，其中女性12例，男性5例，年齡25～74歲，血小板基值(2～8)×109/L；C組患者12例，其中女性7例，男性5例，年齡17～75歲，血小板基值(3～8)×109/L；D組患者5例，其中女性5例，男性1例，年齡14～64歲，血小板基值(3～8)×109/L；4組患者年齡、性別、血小板基值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=1.669,χ2=2.859,H=2.121，P>0.05)。

2.2 4組患者CR情況分析 經(jīng)秩和檢驗(yàn)，4組CR率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=11.473，P<0.05)，見表1。

表1 4組患者CR率[n(%)]

組別例數(shù)NRPRCRA組1402(11.76)12(88.23)B組1703(17.65)14(82.35)C組123(25.00)09(75.00)D組62(33.33)3(50.00)1(16.67)

2.3 4組血小板達(dá)標(biāo)TTR(d)情況 經(jīng)秩和檢驗(yàn)，4組有效病例血小板達(dá)到50×109/L的TTR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=21.087，P<0.05；4組有效病例血小板達(dá)到100×109/L的TTR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=15.782，P<0.05)，見表2。

表2 4組血小板計(jì)數(shù)達(dá)標(biāo)TTR比較 d

2.4 4組不良反應(yīng)發(fā)生情況 不良反應(yīng)可表現(xiàn)為血糖血壓升高、肝功能一過性受損、胃腸道反應(yīng)等，4組不良反應(yīng)發(fā)生情況分別為2例、3例、1例和1例，χ2=0.066，P>0.05,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

ITP的理想治療方案為在無出血前提下，血小板數(shù)目對(duì)治療藥物產(chǎn)生快速且持久的應(yīng)答。皮質(zhì)類固醇作為ITP的一線治療藥物，可通過下調(diào)自身抗體產(chǎn)生、解離已結(jié)合抗體等途徑有效減少抗原抗體反應(yīng)，可抑制單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)血小板的吞噬破壞，還可刺激骨髓造血及向外周釋放[3]。靜注人丙球作為重型ITP推薦使用的藥物，可有效封閉單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的Fc受體，從而減少機(jī)體自身對(duì)血小板的破壞[4]。但在臨床上約三分之一患者對(duì)上述治療方案缺乏敏感性，且部分患者存在復(fù)發(fā)多次治療的需求。

血小板生成素(Thrombopoietin，TPO)是巨核細(xì)胞成熟和血小板產(chǎn)生的主要生理調(diào)節(jié)劑[5-6]，主要在肝臟表達(dá)，是人體c-Mpl蛋白的配體，在與c-Mpl結(jié)合后可引起c-Mpl同源二聚化，通過酪氨酸激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK/TAT)通路上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白4(BMP4)表達(dá)，刺激巨核細(xì)胞集落形成，調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞的體積、數(shù)量和遺傳倍性等，并促進(jìn)血小板產(chǎn)生增加[7-8]。TPO作為巨核系集落刺激因子,與其他造血生長因子存在協(xié)同作用,可促進(jìn)紅系和粒系祖細(xì)胞增殖。Zucker-Franklin D等通過體外構(gòu)建TPO和細(xì)胞因子人干細(xì)胞生長因子(stem cell factor，SCF)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Recombinanthuman,GM-CSF)、EPO、IL-1、IL-3、IL-4、IL-6、IL-7、IL-11共存培養(yǎng)體系，抑制TPO活性,觀察到明顯減少的巨核細(xì)胞內(nèi)顆粒和發(fā)育不良的分界膜;在恢復(fù)TPO活性中,通過抗體抑制其他細(xì)胞因子活性后，觀察到巨核細(xì)仍正常分化成熟[8]，表明TPO是調(diào)控血小板生成的首要、特異性因子。將活體小鼠敲除TPO后，外周血小板、骨髓巨核細(xì)胞數(shù)目可降低約90%。隨著血小板在血液中循環(huán)和老化，去唾液酸化的血小板結(jié)合肝臟Ashwell-Morell受體(AMR)，誘導(dǎo)肝TPO基因轉(zhuǎn)錄和翻譯[9]。TPO主要通過與血小板、巨核細(xì)胞及其祖細(xì)胞上的c-Mpl配體結(jié)合而從循環(huán)血液中清除[10],循環(huán)TPO的水平取決于巨核細(xì)胞譜系總細(xì)胞表達(dá)的c-Mpl受體數(shù)目。

本研究比較了4組患者血小板水平達(dá)到50×109/L、100×109/L的TTR和CR及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果顯示GCS在重型ITP的緊急治療中，改善作用緩慢，可能延誤患者治療時(shí)機(jī)。聯(lián)合IVIG或TPO的兩藥方案雖在臨床中對(duì)患者最終CR率具有肯定的價(jià)值，但三藥聯(lián)合方案可在更短時(shí)間內(nèi)改善患者出血癥狀，使血小板達(dá)到較安全水平。

單純激素治療通過改善毛細(xì)血管通透性，抑制免疫反應(yīng)等機(jī)制在臨床上可使部分患者獲得緩解，但藥物使用劑量較大、療程較長，具有一定的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床常見不良反應(yīng)包括血糖血壓升高、肝功能一過性受損、胃腸道反應(yīng)等。臨床應(yīng)用中往往經(jīng)驗(yàn)性予以保肝護(hù)胃，密切監(jiān)測(cè)血壓血糖等預(yù)防性處理，不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯差異。但長期超生理劑量應(yīng)用對(duì)免疫低下者、兒童及老年患者?？烧T發(fā)或加重感染，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腎上腺皮質(zhì)功能嚴(yán)重受抑。TPO聯(lián)合IVIG、GCS的新方案可使患者短期脫離危險(xiǎn)，盡早減量維持治療，對(duì)預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生具有一定的意義。

重型ITP患者出血癥狀嚴(yán)重，往往需要快速有效的治療措施。與單純激素沖擊和舊版指南推薦的激素聯(lián)合IVIG治療方案相比，TPO聯(lián)合IVIG、GCS的新方案顯示出較高的CR率和更短的TTR，無明顯增多不良反應(yīng)，其中血小板計(jì)數(shù)的快速增加可能與TPO快速作用相關(guān)，表明TPO對(duì)原推薦方案具有良好的加成作用，最新指南的推薦方案對(duì)重型ITP快速安全度過危險(xiǎn)期和急救治療，具有一定的臨床意義。

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