兒童原發(fā)性心肌病的臨床特點及影響預后的相關因素

郭 安

兒童原發(fā)性心肌病的臨床特點及影響預后的相關因素

郭 安

目的回顧性分析醫(yī)院診治的原發(fā)性心肌病，探討其臨床特點及影響預后的相關因素。方法對1997-01至2016-12我院收治的125例原發(fā)性心肌病患兒的臨床表現(xiàn)、輔助檢查(實驗室檢查、胸片、心電圖、超聲心動圖等)等資料進行回顧性分析，同時對2007—2016年收治的擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)患兒進行隨訪，分析影響DCM預后的相關因素。結(jié)果125例原發(fā)性心肌病中， 1歲以內(nèi)發(fā)病73例(58.4%)，限制型心肌病(restrictivecardiomyopathy,RCM)見于1歲以上患兒。DCM、左室致密化不全(noncompaction of ventricular myocardium, NVM)、肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)患兒多數(shù)有心臟、肺部病理性體征，常合并肝大；RCM主要表現(xiàn)為右心力衰竭導致的體循環(huán)淤血的系列臨床表現(xiàn)。DCM、NVM超聲心電圖的結(jié)果顯示LVEDD-Z明顯增高，RCM的LAD-Z最大，其次DCM、NVM，而HCM的LAD-Z減小，DCM、NVM、EFE的EF-Z、FS明顯降低，HCM、RCM的EF-Z、FS未見明顯降低。隨訪近十年19例DCM，死亡患兒發(fā)病年齡、死亡年齡、疾病病程中位數(shù)分別是60.3個月、63.8個月和8.0個月，主要死因是頑固性心力衰竭及惡性心律失常。結(jié)論DCM是最常見的心肌病類型；好發(fā)年齡是1歲以內(nèi)，男多于女；cTnI、NT-proBNP、LVEDD-Z增加；頑固性心力衰竭及惡性心律失常是主要死因。

原發(fā)性心肌病；擴張型心肌病；臨床特征；臨床評分

原發(fā)性心肌病主要分為擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)、限制型心肌病(restrictivecardiomyopathy,RCM)、肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)。 國外報道小兒原發(fā)性心肌病年發(fā)病率為1.13/10萬，在兒童心臟病中約占1%,雖然總體發(fā)病率并不高，但其多數(shù)預后差[1]，是兒童心力衰竭及心臟移植最常見的原因之一[2]。目前對這類患兒臨床預后客觀評估的資料較少，這可能會影響早期選擇有效的治療方案和病情惡化時的預處理。本研究對我院近20年診治的原發(fā)性心肌病進行回顧性分析，探討其臨床特點，為臨床評估、處理和轉(zhuǎn)歸判斷提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選取1997-01至2016-12我院收治入院的125例原發(fā)性心肌病患兒。納入標準：符合2008年歐洲心臟病學會(ESC)原發(fā)性心肌病診斷標準，心肌結(jié)構和功能異常的心肌病變，除外由冠心病、高血壓、瓣膜病和先天性心臟病等引起的心肌功能異常?；颊吣挲g≤18歲。原發(fā)性心肌病的分類和診斷標準依據(jù)2008年ESC制定的原發(fā)性心肌病診斷分類標準，本研究收集的心肌病分為5類，分別為DCM、HCM、RCM、ARVC、UC(NVM和EFE)。需要特殊說明的是，1995年WHO及國際心臟病學會聯(lián)合會(WHO/ISFC)原發(fā)性心肌病診斷標準中它還是在原發(fā)性心肌病的范疇，2008年ESC的心肌病分類中未納入這類心臟病。由于筆者的病例收集涵蓋了20年，且嬰兒時期EFE是較常見的心臟疾病，所以EFE也納入本研究，以觀察這類疾病的概況。1995年WHO/ISFC原發(fā)性心肌病診斷標準中沒有EFE的具體的診斷標準內(nèi)容，本研究延用了1980年九省市心肌炎協(xié)作組修訂的EFE診斷標準。

1.2 方法

1.2.1 實驗室檢查 調(diào)取125例患兒住院期間的實驗室檢查項目，主要包括心肌損害標志物心房鈉尿肽前體(NT-proBNP)、肌鈣蛋白(cTnI)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、腸道和呼吸道部分病毒檢測結(jié)果、血串聯(lián)質(zhì)譜(包括血氨基酸、肉堿、酰基肉堿)、尿串聯(lián)質(zhì)譜(尿有機酸)等。

1.2.2 輔助檢查 納入項目包括標準化超聲心動圖結(jié)果、胸部X線片、心電圖(可以是多次)，部分患兒有動態(tài)心電圖(Holter)、心臟磁共振(CMR)、加強顯影的心臟CT等。

1.2.3 心功能評估 改良ROSS評分標準[5]： 適用于年齡≤14 歲患兒。NYHA心功能分級： 對于14 歲以上患兒心功能評估采用美國紐約心臟病學會(NYHA)制定的心功能分級

1.2.4 正常參考值 肌鈣蛋白Ⅰ(cTnⅠ)<0.01 ng/ml, 肌酸激酶(CK)25～200 U/L，肌酸激酶同工酶(CKMB)<25 U/L，乳酸脫氫酶(LDH)114～240 U/L，NT-proBNP0～125 pg/ml。兒童體表面積(m2)= 0.094×106×0.701 W，W為體重(kg)[6]。采用2006年復旦大學附屬兒科醫(yī)院鄧海燕等報道的超聲心動數(shù)據(jù)作為正常兒童的參考數(shù)值。

1.2.5 隨訪 由于1995—2004年的病例跨越年代較久，前10年所留住址電話信息改變太大，已經(jīng)無法回訪。近 10 年HCM病例數(shù)少，回訪的失去率太高，僅隨訪到3例，無法計算。我們僅回訪了近20年的DCM患兒預后情況。通過電話和連續(xù)的電子病歷進行回訪。臨床綜合評分項目的選擇和引入依據(jù)臨床經(jīng)驗、近20年我院的病例匯總、文獻報道有較多證據(jù)和陽性評價結(jié)果。對可能影響DCM預后的因素賦予相應分值，通過評分累加方法，評估DCM患兒預后情況。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS17.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。組間比較采用χ2檢驗、方差分析及秩和檢驗；對個體總分和生存情況行Spearman相關分析；本研究所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 各種心肌病占比情況 共收納125 例心肌病患兒，DCM和HCM在心肌病分布中占最多，分別為54.4%和22.4%；其他依次為EFE14例(11.2%)，NVM心肌病10例(8.0%)，RCM5例(4.0%)，ARVC病例數(shù)0例。

2.2 住院患兒各類心肌病的地域、年齡和性別相關分布 如表1所示，性別分布在各種心肌病之間無統(tǒng)計學差異。心肌病發(fā)病年齡<5歲發(fā)病居多，DCM和HCM大多1歲以內(nèi)發(fā)病，RCM則主要在1歲以后發(fā)病。1997—2006年的DCM、HCM和EFE病例數(shù)多于2007—2016年；而NVM則反之，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 125例患兒各類心肌病年齡和性別相關分布 (n；%)

2.3 臨床癥狀與體征 住院患兒首先出現(xiàn)呼吸道癥狀，其次為消化道癥狀，然后是心血管癥狀、尿少、多汗、活動耐量下降。DCM、NVM、HCM患兒查體多有病理性心臟、肺部體征及肝臟腫大的異常體征，RCM患兒體循環(huán)淤血體征更加明顯(表2)。

表2 125例患兒五種心肌病的癥狀發(fā)生頻率分析 (n；%)

2.4 實驗室檢查 cTnI平均值(0.57±1.36) ng/ml， CK平均值(326.55±431.69)U/L， CKMB平均值(39.30±45.30)U/L， LDH平均值(550.94±913.49)U/L，NT-proBNP平均值(16 219.41±12 798.84 )pg/ml，上述五種指標平均值均大于正常值。21例受檢患兒均未見明顯的氨基酸、肉堿、?；鈮A、有機酸等代謝異常。肝功能異常15例，凝血功能異常5例。27例行腸道病毒檢測，4例(8.9%)腸道病毒抗體陽性；9例患兒受檢柯薩奇病毒IgM抗體，2例(22.3%)陽性。43例患兒痰病原學檢查：痰液副流感病毒2例(4.6%)，呼吸道合胞病毒4例(9.2%)，支原體3例(7%)，衣原體1例(2.3%)。32例痰細菌培養(yǎng)中有15例(46.9%)陽性。因為部分患兒沒有接受檢測，無法進行統(tǒng)計學分析。

2.5 心電超聲檢查 房室增大、心肌勞損在上述心肌病中所占比例較大，DCM、NVM多伴發(fā)心律失常，病例統(tǒng)計中，室性期前收縮、室性心動過速80%以上集中于DCM。DCM、NVM患兒的LVEDD-Z值較HCM、RCM患兒相比明顯增大，差異有統(tǒng)計學意義。RCM患兒的LAD-Z最大，其次為DCM、NVM患兒，而HCM患兒的LAD-Z減小。DCM、NVE、EFE患兒的EF-Z、FS明顯降低，而HCM、RCM患兒未見明顯降低(表3)。

2.6 超聲心動圖 比較DCM患兒入院時的心功能分級?？梢婋S著心功能不全加重，LVEDD-Z、LAD-Z 增大，EF-Z、FS降低(表4)。

2.7 隨訪 DCM共19例通過電話或者查閱病例隨訪，隨訪截至2016-12-29，平均隨訪時間為(15.26±14.43)個月，2例(10.5%)失訪。其余17例中6例(35.3%)死亡，死亡患兒發(fā)病年齡、死亡年齡、疾病病程中位數(shù)分別是 60.3個月、63.8個月和8.0個月，死因為頑固性心力衰竭和致死性心律失常等。

表3 不同類型心肌病患兒心臟超聲結(jié)果及心電檢查異常表現(xiàn)頻率 [(n;%)；

表4DCM不同心功能分級的各指標情況

項目Ⅰ級(n=11)Ⅱ級(n=19)Ⅲ級(n=25)Ⅳ級(n=13)FP住院時間(月)57.36±60.4922.45±33.4234.30±37.9176.46±69.753.810.014LVEDD-Z3.14±3.655.68±1.995.88±1.926.57±3.293.730.016LAD-Z1.38±2.132.46±2.002.84±2.363.56±2.811.630.019EF-Z-3.30±1.85-6.40±3.65-7.34±3.66-10.88±3.735.770.002FS26.43±4.4721.86±5.9019.25±5.7214.46±4.216.250.001

表5 擴張型心肌病生存時間的單因素Cox回歸模型分析

注：OR表示危險度，值越高，代表危險性大；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義

3 討 論

國外研究報道，兒童心肌病中DCM(50.0%～58.6%)和HCM(25.5%～42.0%)比例最大[3]。我國有專家報道心肌病構成比中DCM為55.2%，HCM為23.6%[4]。本研究發(fā)現(xiàn)，我院兒童原發(fā)性心肌病125例患兒中，DCM 67例(55%)，HCM 27例(22%)，其他較少。基本與文獻[3，4]報道一致。本研究發(fā)現(xiàn)，我院兒童原發(fā)性心肌病患兒男女比例為1.4∶1，HCM及UCM中男孩所占比例明顯增大，分別是58.8%和57.1%。與文獻[5]報道男孩發(fā)病率大于女孩，每10萬兒童中兩者相比為1.32vs0.92，基本一致。提示臨床應該從分子生物學水平加強對兒童心肌病的病因?qū)W研究，如果在孕期能查出異常，可以減少兒童原發(fā)性心肌病患兒的出生率或早期診治率，從而降低發(fā)病率和病死率。

本研究顯示，2007—2016年原發(fā)性心肌病病例數(shù)較1997—2006年明顯減少，DCM和HCM尤著，而RCM和NVM則增多。筆者考慮原因可能有：(1)近年來，對心肌病的認識不斷提高，超聲心電圖、心臟MRI等診斷技術普及，并開展相關基因檢測等，心肌病診斷水平不斷提高，誤診率降低，且越來越多的心肌病病因明確。(2)各級醫(yī)院醫(yī)療診治水平提高，截留患者增多，從我院收住情況來看，86%的患者因為病情危重表現(xiàn)為心力衰竭入院。醫(yī)療水平的整體提高使患者早期在當?shù)蒯t(yī)院就醫(yī)，心肌病和心力衰竭得到早期救治。利用中國知網(wǎng)檢索我國1997—2016年心肌病相關文獻，文獻報道數(shù)量由1997—2006年的400余篇增至2007—2016年1500余篇，從文獻報道率可以窺視一斑。近10年RCM和NVM病例數(shù)增多，多由于臨床對這兩種疾病認識、檢出、診斷水平提高[7]。本院收治的住院患者在2008年前NVM的病例數(shù)是0例。而RCM和縮窄性心包炎過去很難鑒別，目前通過超聲心動圖、CT和MRI等影像學手段，能較準確地測定心包厚度；而且一些相關的實驗室診斷，如NT-proBNP也為鑒別診斷提供了有價值的證據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，兒童心肌病臨床表現(xiàn)多樣，很少有像成人以心血管病為主要原因發(fā)病，本研究80%以上患兒以呼吸道癥狀、消化道癥狀就診，DCM、NVM、HCM患兒查體多有心臟、肺部病理體征及肝臟腫大，RCM主要表現(xiàn)為右心力衰竭導致的體循環(huán)淤血。查體和輔助檢查表現(xiàn)出明顯的心功能不全表現(xiàn)。臨床癥狀和體征、輔助檢查分離是兒童心肌病的特征。故臨床工作中，若患兒有呼吸道、消化道癥狀表現(xiàn)，需要仔細查體，詢問病史，在除外先心病等后，如果患兒出現(xiàn)心臟、肺部及肝臟腫大同時出現(xiàn)病理表現(xiàn)的“三聯(lián)征”，需要高度警惕心肌病。心臟彩超、心電圖、cTnI、NT-proBNP等檢查對這類患者的鑒別診斷有不可缺少的診斷意義。

Krackhardt等[6]報道，NT-proBNP是非缺血性心肌病患者心肌特異性標志物，可以強有力、獨立地預測預后，能預測心功能分級及EF水平。有研究表明，發(fā)病初期血漿NT-proBNP水平不能反映DCM預后，診斷后第3個月血清NT-proBNP≥681 pg/ml的患兒發(fā)生嚴重左心力衰竭或者終點事件概率大，NT-proBNP可作為長期治療與管理的監(jiān)測指標[8]。因此，NT-proBNP對于不良心血管事件具有預測及診斷價值，也是管理抗心力衰竭治療方案及制定心肌病治療方案的有力監(jiān)測指標。本研究結(jié)果提示，2007—2016年DCM診斷時部分行血清NT-proBNP，結(jié)果均高于1000 pg/ml，在DCM單因素Cox生存分析中處于界值附近，可能與DCM預后差相關。Narin等[9]對NT-ProBNP和DCM關系研究表明，患兒治療1周后logNT-ProBNP下降，差異具有統(tǒng)計學意義，而患兒心電超聲指標如EF、FS、LVEDD變化則無意義。根據(jù)Ross評分將患兒分組，治療前及治療后各組間logNT-ProBNP水平是有顯著不同，不同組間的EF,FS,LVEDDs指標則無統(tǒng)計意義的差異。經(jīng)治療后臨床癥狀不明顯但仍存在左室收縮功能障礙的患兒，其NT-ProBNP水平較正常對照組相比有統(tǒng)計學差異。正常組患兒血漿NT-ProBNP水平多小于174.3 pg/ml，是區(qū)別心肌病導致左室收縮功能不全的臨界值。據(jù)研究，若患兒血漿BNP水平明顯增加， 3個月內(nèi)發(fā)生心臟不良事件風險較大[10]。BNP水平≥300 pg/ml的患兒再入院、發(fā)生死亡或者需要心臟移植的危險度明顯增加[11]。cTnI是心肌損傷較特異的標記物，心力衰竭時會導致心肌細胞受損，釋放cTnI入血，因此血cTnI水平可以反映心肌細胞損傷程度及預后。根據(jù)文獻[12]報道，DCM患兒1年、2年、5年及10年存活率分別為87%、83%、77%及70%；無死亡或不需心臟移植的分別為69%、61%、54%及46%。由此可見，DCM雖然發(fā)病率不高，但預后差，而且隨著時間延長預后惡化。因此早期發(fā)現(xiàn)、早期治療至關重要。

綜上所述，本研究對我院20年住院兒童原發(fā)性心肌病患兒的調(diào)查結(jié)果顯示，DCM是最常見住院心肌病類型、其余依次為HCM、EFE、NVM、RCM；心肌病好發(fā)年齡是1歲以內(nèi)，男女比例1.4∶1；80%以上心肌病患兒首診時已有心功能不全，多數(shù)患兒以呼吸道和消化道不適就診；cTnI、NT-proBNP、LVEDD-Z的增加有預示DCM惡化的價值。下一步還將進行更深入的研究，為臨床診治提供相關的依據(jù)。

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(2017-10-11收稿 2017-12-20修回)

Clinicalcharacteristicsandprognosticfactorsofprimarycardiomyopathyinchildren

GUO An.Department of Critical Care Medicine, Hengshui Second Hospital, Henshui 053000,China

ObjectiveTo retrospectively analyze the clinical characteristics of children with primary cardiomyopathy.MethodsA retrospective study was carried out in 125 pediatric patients with primary cardiomyopathy who had been admitted to Children’s Hospital of Fudan University between January 1,1997 and December 31,2016.Alltheir clinical manifestations, results of laboratory examinations (laboratory tests,chest X-ray,ECG, echocardiography,etc.) and other information were retrospectively analyzed.Nineteen patients with DCM who had been admitted between 2007 and 2016 were followed-up to analyze their prognostic implications.ResultsDilated cardiomyopathy (DCM) was the most common type of cardiomyopathy. Seventy-three of these cases(58.4%)were infants, and RCM mostly occurred in children over 1 year old. Children with DCM,NVM and HCM presented cardiac signs, pulmonary signs and hepatomegaly, while RCM patients mainly presented clinical manifestations due to right heart failure. As compared with normal, DCM and NVM patients showed significantly higher LVEDD-Z.LAD-Z was the largest in RCM patients, followed by that of DCM and NVM patients. LAD-Z decreased in patients of HCM. EF-Z and FS were significantly reduced in patients with DCM, NVM or EFE, but did not change significantly in HCM or RCM patients. Children with DCM hospitalized between 2007 and 2016 were followed up. The median age, age at death and disease duration were respectively 60.3 months, 63.8 months and 8.0 months in dead children. The cause of death was mainly refractory heart failure and malignant arrhythmias. Univariate analysis showed that increased cTnI was a prognostic factor, while NT-proBNP and LVEDD-Z could affect the prognosis of DCM.ConclusionsThe most common type of primary cardiomyopathy in our study is DCM. Cardiomyopathy mainly strikes infants under one year old, and boys are more vulnerable than girls.The level of cTnI is a prognostic factor of DCM, and NT-proBNP and LVEDD-Z may be prognostic factors as well. Refractory heart failure and malignant arrhythmia are possibly the main cause of death in DCM.

cardiomyopathy;dilated cardiomyopathy;clinical analysis;clinical score

郭 安，本科學歷，主治醫(yī)師。

053000，衡水市第二人民醫(yī)院兒科

R542.2

郭 青)