堿性成纖維細(xì)胞生長因子對(duì)二度燒傷患者治療效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

黃海峻，郭 杏，代 蕾，譚美云

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院：1燒傷整形外科；2骨與關(guān)節(jié)外科，四川瀘州 646000）

燒傷是由熱力所致的皮膚、黏膜組織損害，一切由于不正常的能源導(dǎo)入而引起的組織損害都可以列入燒傷類別。燒傷是一種嚴(yán)重的全球性健康問題，深度燒傷后所造成的瘢痕增生、肢體攣縮和功能障礙，將對(duì)患者的身心成長造成巨大影響，對(duì)任何家庭都是巨大的傷害和負(fù)擔(dān)。綜合上述因素，在燒傷后促進(jìn)創(chuàng)面盡早愈合是燒傷治療的關(guān)鍵，可縮短患者治療時(shí)間，減輕其治療過程中的痛苦及花費(fèi)，極大地節(jié)約醫(yī)療資源，是患者盡早回歸社會(huì)投入工作的基石。在處理治療中，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，給予局部抗菌藥物、防止侵襲性感染、減少滲出、利于引流、鎮(zhèn)痛、保護(hù)創(chuàng)面視為治療的關(guān)鍵[1]。

創(chuàng)面愈合作為組織修復(fù)的一個(gè)重要組成環(huán)節(jié)，隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)及生物化學(xué)研究進(jìn)展，人們對(duì)創(chuàng)面愈合調(diào)控的認(rèn)識(shí)也不斷深化。目前，臨床上應(yīng)用最多的生長因子就包括堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)，其對(duì)來源于中胚層及外胚層的細(xì)胞,如上皮細(xì)胞、真皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等具有促進(jìn)修復(fù)和再生的作用[2]。另外，銀制劑作為燒傷創(chuàng)面外用藥已有數(shù)十年歷史，傳統(tǒng)治療燒傷的銀制劑是磺胺嘧啶銀（silver sulfadiazine，SD-Ag）。SD-Ag是一種局部應(yīng)用的抗菌制劑，在二度及三度燒傷中用于防止創(chuàng)面感染[1,3]。

為客觀評(píng)價(jià)bFGF對(duì)二度燒傷創(chuàng)面療效與臨床應(yīng)用價(jià)值，本文收集了國內(nèi)bFGF治療二度燒傷創(chuàng)面與不使用bFGF治療二度燒傷創(chuàng)面相比較的自身對(duì)照及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，旨在為bFGF治療二度燒傷的使用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否采用盲法或分配隱藏；語言不限，剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；2研究對(duì)象：傷口采用敷料包扎的二度燒傷患者，年齡、性別不限，實(shí)驗(yàn)組采用bFGF、SD-Ag敷料，對(duì)照組采用SD-Ag敷料；3效應(yīng)指標(biāo)：二度燒傷創(chuàng)面愈合時(shí)間及創(chuàng)面愈合率；4有足夠數(shù)據(jù)信息可以進(jìn)行Meta分析。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1不符合以上納入標(biāo)準(zhǔn)；2原始文獻(xiàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)；3關(guān)于bFGF、SD-Ag應(yīng)用于燒傷傷口的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；4原始研究中統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的數(shù)據(jù)，本研究無法轉(zhuǎn)化和應(yīng)用；5通過各種渠道未獲得原文。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)和PubMed，檢索截止日期為2017年10月。檢索詞包括：燒傷或燙傷、BURNS、BURN、堿性成纖維細(xì)胞生長因子或bFGF、磺胺嘧啶銀或SD-Ag。使用MeSH和自由詞合并檢索，無語種限制。為保證檢索結(jié)果的全面性，手動(dòng)檢索了文獻(xiàn)資料的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

由本課題組兩位成員分別獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)的題目和摘要，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)一步閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)因成員間有分歧而難以確定是否納入的研究由課題組負(fù)責(zé)人決定是否納入。臨床試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用改良的Jadad量表[4]，按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.3推薦的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究進(jìn)行嚴(yán)格的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括隨機(jī)分配方法是否正確、是否做到分配隱藏、是否采用盲法、數(shù)據(jù)是否完整、有無選擇報(bào)告偏倚和其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P＞0.1、I2＜50%，則認(rèn)為各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；反之則認(rèn)為各研究間有異質(zhì)性，通過分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，進(jìn)行亞組分析。如異質(zhì)性無法用合理的原因解釋，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型處理。連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)表示，區(qū)間估計(jì)均采用95%可信區(qū)間(confidence inter?val，CI)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 453篇，通過閱讀文摘和標(biāo)題，初步排除文獻(xiàn)1 435篇，獲取18篇全文；剩余文獻(xiàn)經(jīng)閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)11篇，總共納入研究7篇。文獻(xiàn)檢索及篩選過程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

2.2 納入研究基本情況

共納入7項(xiàng)研究，燒傷面積大小不一，年齡不等，治療組采用bFGF聯(lián)合SD-Ag治療，對(duì)照組則單 用SD-Ag。研究的基本情況見表1。

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

7個(gè)研究均來自于中國，共613例患者，均研究堿性成纖維細(xì)胞生長因子bFGF聯(lián)合SD-Ag對(duì)比單用SD-Ag治療二度燒傷創(chuàng)面的效果。有4個(gè)研究對(duì)淺、深二度燒傷患者創(chuàng)面愈合時(shí)間進(jìn)行亞組分析[5-8]，2個(gè)研究關(guān)注深二度燒傷患者創(chuàng)面愈合時(shí)間[9-10]，1個(gè)研究關(guān)注淺二度燒傷患者創(chuàng)面愈合時(shí)間[11]。6個(gè)研究提及隨機(jī)，但是只有1個(gè)研究描述了具體的隨機(jī)方法，5個(gè)研究提及盲法，見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

創(chuàng)面愈合時(shí)間比較：有5項(xiàng)研究報(bào)道了淺二度燒傷患者創(chuàng)面愈合時(shí)間的數(shù)據(jù)[5-8,11]，異質(zhì)性檢驗(yàn)表明研究間存在輕度異質(zhì)性(I2=14%，P=0.32)。采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，bFGF治療組的治愈時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-2.51，95%CI：-3.01，-2.01；P ＜ 0.000 01)，見圖3。有6項(xiàng)研究報(bào)道了深二度燒傷患者創(chuàng)面愈合時(shí)間的數(shù)據(jù)[5-10]，異質(zhì)性檢驗(yàn)表明研究間存在輕度異質(zhì)性(I2=24%，P＜0.000 01)；采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，bFGF治療組的治愈時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-5.28，95%CI：-5.80，-2.58；P ＜ 0.000 01)，見圖4。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏移表

圖3 淺二度燒傷創(chuàng)面愈合時(shí)間

圖4 深二度燒傷創(chuàng)面愈合時(shí)間

3 討 論

3.1 證據(jù)總結(jié)

本課題組對(duì)所納入的7個(gè)研究共613例二度燒傷患者進(jìn)行Meta分析，其中淺二度282例，深二度331例，評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：應(yīng)用bFGF+SD-Ag的二度燒傷創(chuàng)面較單用SD-Ag的創(chuàng)面具有較快的傷口愈合時(shí)間。

外用藥的使用是燒傷治療中不可或缺的一個(gè)重要組成部分，目前燒傷外用藥物品種繁多，而選擇一種有效、使用方便、安全的藥物對(duì)促進(jìn)創(chuàng)面早期愈合、減輕患者痛苦至關(guān)重要，另外，縮短病程還可降低創(chuàng)面感染的風(fēng)險(xiǎn)。

成纖維細(xì)胞由胚胎時(shí)期的間充質(zhì)細(xì)胞分化而來，是結(jié)締組織中最常見的細(xì)胞，它還以纖維細(xì)胞的形式存在，二者在一定條件下可以互相轉(zhuǎn)變[12]。成纖維細(xì)胞在皮膚創(chuàng)面的修復(fù)過程中發(fā)揮舉足輕重的作用，成纖維細(xì)胞通過有絲分裂而大量增殖，從4～6 d開始合成和分泌大量的膠原纖維和基質(zhì)成分，與新生的毛細(xì)血管等共同形成肉芽組織，填補(bǔ)傷口組織缺損，為表皮細(xì)胞的覆蓋創(chuàng)造條件。

堿性成纖維細(xì)胞生長因子又被稱為真皮生長因子，存在于表皮基底的角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)，是重要的促細(xì)胞有絲分裂因子[13]，能促進(jìn)細(xì)胞增殖、生長、分化，促進(jìn)血管新生，改善細(xì)胞生活微環(huán)境，促進(jìn)受損神經(jīng)再生及血管、肌肉、皮膚等的修復(fù)，減少紫外線輻射對(duì)皮膚造成的損害[14]，是神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)和再生因子，有“細(xì)胞激活因子”之稱[15]。近年來的研究表明，bF?GF屬于一種十分重要的有絲分裂原，其能夠直接作用于組織修復(fù)細(xì)胞周期，使細(xì)胞G1期比例下降，S期和G2+M期比例上升，從而使得細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換的時(shí)間縮短，加速了細(xì)胞的分裂以及增殖。在組織修復(fù)過程中成纖維細(xì)胞是膠原蛋白和形成肉芽組織基質(zhì)的來源，而bFGF是成纖維細(xì)胞的趨向劑和有力的生長刺激劑，刺激新生血管發(fā)育[9,16]，限制壞死區(qū)域功能的損失。研究認(rèn)為bFGF促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)的主要機(jī)制有以下幾個(gè)方面：bFGF能夠作為化學(xué)趨化劑誘導(dǎo)炎性細(xì)胞以及組織修復(fù)細(xì)胞向創(chuàng)傷部位移動(dòng)，從而為創(chuàng)面的抗炎以及修復(fù)提供物質(zhì)準(zhǔn)備；bFGF可以調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及上皮細(xì)胞內(nèi)bFGF相關(guān)受體，從而促進(jìn)創(chuàng)傷部位新生毛細(xì)血管、肉芽以及上皮組織的生成，有利于創(chuàng)面的愈合；bFGF能夠調(diào)控膠原纖維的合成以及膠原酶的表達(dá)，從而提升修復(fù)組織的強(qiáng)度，改善組織的結(jié)構(gòu)，以達(dá)到提高創(chuàng)面愈合質(zhì)量的目的[17]。

3.2 研究不足和局限性

通過對(duì)納入文獻(xiàn)的綜合分析，我們發(fā)現(xiàn)國內(nèi)對(duì)堿性成纖維細(xì)胞生長因子治療二度燒傷的臨床研究報(bào)道存在以下問題，致使本研究可能存在一些局限性：1疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前廣泛采用“三度四分法”和“中國九分法”估算燒傷深度及面積，而缺乏病理分析診斷，診斷結(jié)果受醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)影響明顯，存在較強(qiáng)主觀性。另外致傷原因、患者年齡、致傷時(shí)間等因素也會(huì)不同程度影響醫(yī)生對(duì)患者病情的判斷。2納入文獻(xiàn)質(zhì)量：納入的7個(gè)研究中，其中大多數(shù)未詳盡描述所采用的隨機(jī)方案及隨機(jī)分配方案的隱藏，盲法的實(shí)施方案不太明確或未提及，以上情況都不可避免地影響文章的論證強(qiáng)度。3納入試驗(yàn)難以排出發(fā)表偏倚和選擇性偏倚的影響[18]。因此，在今后的燒傷創(chuàng)面修復(fù)相關(guān)研究中，應(yīng)盡可能納入大樣本多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)．進(jìn)而得到更具有說服力的臨床證據(jù)。

4 結(jié)論

基于本研究，可以得出以下結(jié)論：堿性成纖維細(xì)胞生長因子在治療二度燒傷創(chuàng)面方面具有促進(jìn)創(chuàng)面愈合，縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間的作用，臨床治療二度燒傷創(chuàng)面效果明顯，可減輕患者的疼痛，從而提高燒傷創(chuàng)面的治療質(zhì)量。

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