腦苷肌肽聯(lián)合常規(guī)方案治療血管性癡呆的療效和安全性系統(tǒng)評價

王云鋒， 謝韻漪， 趙志剛， 李笛天， 楊興華

血管性癡呆是由大腦中血管損傷導(dǎo)致的記憶喪失和認(rèn)知功能受損，是阿爾茨海默病老年人癡呆的第二大常見原因[1]。血管性癡呆不僅嚴(yán)重?fù)p害病人生命質(zhì)量，也給病人家庭和社會帶來極大的負(fù)擔(dān)。腦苷肌肽注射液由健康家兔肌肉和牛腦神經(jīng)節(jié)苷脂的提取物混合制成，主要成分包括小分子多肽、多種神經(jīng)節(jié)苷脂、游離氨基酸等。根據(jù)目前對腦苷肌肽的臨床研究表明，腦苷肌肽對神經(jīng)損傷的治療具有神經(jīng)營養(yǎng)作用。目前已有腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病和急性腦卒中的系統(tǒng)綜述均表明腦苷肌肽具有較好的療效[2-3]。目前西醫(yī)治療血管性癡呆的藥物種類較多，主要以鈣離子拮抗劑與腦循環(huán)促進劑為主，還有可以改善腦組織代謝類的藥物以及神經(jīng)保護劑或者神經(jīng)遞質(zhì)類藥物等[4]。已有多項臨床研究報道了腦苷肌肽用于治療血管性癡呆的療效。多數(shù)研究結(jié)果表明了腦苷肌肽用于治療血管性癡呆的效果較好，也有文獻報道與對照組相比，實驗組療效無統(tǒng)計學(xué)意義，且無系統(tǒng)綜述對腦苷肌肽治療血管性癡呆的療效和安全性進行評價。因此，本研究對公開發(fā)表的腦苷肌肽與其他藥物比較治療血管性癡呆的隨機對照試驗進行Meta分析，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(RCT)，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 臨床診斷明確的血管性癡呆病人。

1.1.3 干預(yù)措施 在基礎(chǔ)治療一致的基礎(chǔ)上，試驗組加用腦苷肌肽或腦苷肌肽聯(lián)合用尼莫地平，對照組分別加用胞二磷膽堿、尼莫地平、銀杏葉注射液等其他藥物治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①簡易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)：包括定向感、注意力及計算能力、記憶力、語言口語理解及行為能力、建構(gòu)力等項目，分值為 0分～30 分，分值越高提示認(rèn)知功能越好。②日常生活活動量表(ADL)：由軀體生活自理量表和工具性日常生活能力量表兩部分組成，總分為64分，若評分低于16分則表明功能為完全正常，大于16分提示有不同程度的功能下降。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、動物實驗研究或機制研究；②治療疾病為非目標(biāo)疾?。虎墼囼灲M給予非腦苷肌肽治療、未設(shè)常規(guī)治療；④重要資料報告不全且聯(lián)系作者未回復(fù)者；⑤重復(fù)報道、明顯偽造抄襲已發(fā)表臨床試驗設(shè)計的研究。

1.2 文獻檢索策略 由兩名評價員獨立檢索 PubMed、 Cochrane Library、Embase、CBM、CNKI、VIP 和 WanFang Data數(shù)據(jù)庫，搜索相關(guān)腦苷肌肽治療血管性癡呆的RCT，檢索時限為建庫至 2017年3月。中文檢索詞包括主題詞和同義詞：血管性癡呆、腦苷肌肽、凱洛欣、血舒通、歐迪美；英文檢索詞包括主題詞和同義詞：cattle encephalon glycoside and ignotin、vascular dementia。以CNKI和PubMed為例，具體檢索策略如下。

CNKI檢索策略：(FT=‘血管性癡呆’or SU=‘血管性癡呆’)and( FT=‘腦苷肌肽’or FT=‘凱洛欣’or FT=‘血舒通’or FT=‘歐迪美’)

PubMed檢索策略：[vascular dementia(MeSH Terms)] or (vascular dementia) and [cattle encephalon glycoside and ignotin(Mesh Terms)] or (cattle encephalon glycoside and ignotin)

1.3 文獻質(zhì)量評價 由兩名評價員獨立按照Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1 版偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)[5]評估納入 RCT 的方法學(xué)質(zhì)量，如有意見分歧，通過討論達成一致或通過第三方裁決。評價標(biāo)準(zhǔn)包括：①隨機分配方案的產(chǎn)生；②分配方案的隱藏；③對病人和醫(yī)生實施盲法；④對結(jié)果評價者實施盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥無選擇性報告結(jié)果；⑦無其他偏倚來源。

1.4 資料提取 由兩位評價員獨立提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷。資料提取內(nèi)容主要包括：第一作者姓名、研究日期、樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)和樣本量、研究對象的基本資料、研究條件、干預(yù)的措施、測量指標(biāo)等。缺乏的資料通過與作者電話或者郵件聯(lián)系獲取。若連續(xù)性變量的差值未報道標(biāo)準(zhǔn)差，則根據(jù) Cochrane系統(tǒng)評價員手冊[5]提供的方法進行轉(zhuǎn)化[6]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 Meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan5.1軟件進行。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準(zhǔn)為α=0.1)，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若P≥0.1且I2≤50%，說明研究間具有異質(zhì)性但在可接受的范圍內(nèi)，采用固定效應(yīng)模型進行合并；若 P<0.1 且I2>50%，說明研究間具有明顯的異質(zhì)性，則分析其異質(zhì)性的來源，根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進行亞組分析，結(jié)果的穩(wěn)定性通過敏感性分析來評估。若不能判斷其異質(zhì)性來源時，則改用描述性分析。連續(xù)性資料使用加權(quán)均方差(MD)作為療效分析統(tǒng)計量，進行統(tǒng)計分析。所有分析均計算各效應(yīng)量點的估計值和 95%可信區(qū)間(CI)。因為多數(shù)文獻均未直接給出治療前后評分指標(biāo)的差值，且7項研究的試驗組和對照組在用藥前MMSE評分方面情況相近[6-12]，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)，按Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊提供的方法直接使用干預(yù)后測量值進行分析[5]。由于納入研究數(shù)小于10篇，未能采用倒漏斗圖評價其發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入研究的基本特征 初檢獲得文獻121篇，全部為中文文獻，通過閱讀摘要及全文，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)剔除其中113篇，最終納入7篇文獻[6-12]，合計481例病人，均為中文、RCT設(shè)計文獻。納入文獻的一般情況見表1。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價 根據(jù) Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法進行質(zhì)量評價。納入的7項[6-12]研究基線具有可比性，但均有不同程度偏倚。所有納入研究均提及“隨機”，均未進行具體描述，結(jié)合全文信息亦未能判定隨機的真實性，判定為“不確定”。6項研究[6-11]未報道是否使用盲法，結(jié)合全文信息亦未能判定盲法的真實性，判定為“不確定”，1項研究[12]提及盲法。所有納入研究均未提及分配方案隱藏情況，結(jié)合全文未能得到足夠的信息進行判斷，故均判定為“不確定”。所有研究均無退出、失訪情況，基線具有可比性，均提供了完整的研究數(shù)據(jù)，無選擇性報告結(jié)果，判定為“低風(fēng)險”。所有納入研究均因無法獲得足夠信息而無法判斷其他來源偏倚的可能性，判定為“不確定”。詳見圖1。

2.3 腦苷肌肽療效指標(biāo)Meta合并結(jié)果

2.3.1 MMSE評分 5項研究[6，8，10-12]對比了腦苷肌肽和胞二磷膽堿治療前后MMSE評分的變化，共計352例。各項研究無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2= 4.00，P=0.41，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，使用腦苷肌肽治療的病人MMSE評分增幅顯著高于使用胞二磷膽堿的病人，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=3.46，95%CI(2.81，4.10)，Z=10.48，P<0.001]。詳見圖2。

2.3.2 有效率比較 納入的兩項研究[8-10]報道了總有效率，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，與對照組藥物相比，使用腦苷肌肽能顯著提高總有效率[RR=2.07，95%CI(1.41，3.04)，Z=3.71，P<0.001]。詳見圖3。

圖3 兩組治療血管性癡呆總有效率比較的Meta分析

2.3.3 治療前后ADL評分比較 2項研究[10，12]報道了治療前后ADL分?jǐn)?shù)的變化。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，腦苷肌肽組的ADL分?jǐn)?shù)下降幅度明顯大于對照組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-4.77，95%CI(-6.48，-3.06)，Z=5.46，P<0.001]。詳見圖4。

圖4 兩組治療血管性癡呆ADL評分改善情況的Meta分析

2.3.4 腦苷肌肽對所有對照組的MMSE評分比較 7項研究[6-12]報道了治療前后MMSE的分?jǐn)?shù)變化，合計481例病人。各項研究間存在異質(zhì)性，但異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi)(χ2= 8.19，P=0.22，I2=27%)，故采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療組MMSE評分增幅顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=3.19，95%CI(2.62，3.76)，Z=10.95，P<0.001]。詳見圖5。

圖5 腦苷肌肽對所有對照組MMSE評分改善情況的Meta分析

2.4 敏感性分析

2.4.1 逐一剔除文獻后的分析結(jié)果 納入的7項研究[6-12]方法學(xué)質(zhì)量評價不高，故采用每次去除1項試驗后再重新計算Meta分析結(jié)果，其結(jié)果與剔除前結(jié)果相似。詳見表2。

表2 逐一剔除文獻后的MMSE評分Meta合并結(jié)果

2.4.2 利用相關(guān)系數(shù)法合并后的分析結(jié)果 本研究文獻為前后對照研究設(shè)計，在收集效應(yīng)指標(biāo)數(shù)據(jù)時，上述分析結(jié)果是采用基線數(shù)據(jù)均衡前提下對干預(yù)后指標(biāo)合并的方法。除此而外，應(yīng)用Cochrane手冊5.1.0中相關(guān)系數(shù)法估計差值標(biāo)準(zhǔn)差的方法進行合并。因為只有一篇文獻報道了治療前后評分差值標(biāo)準(zhǔn)差，因此其他文獻的差值標(biāo)準(zhǔn)差根據(jù)Cochrane研究者手冊5.1.0中的公式進行計算。相關(guān)系數(shù)r可以用來描述受試者基線測量值與結(jié)局測量值間的相關(guān)程度為確定不同r值取值對Meta分析結(jié)果的影響，參考其他文獻[13-14]，在計算標(biāo)準(zhǔn)差時選取2個r值 (0.5和0.6)分別計算，結(jié)果顯示，選取的r值對Meta分析的結(jié)果影響不大，無論是根據(jù)文獻報道的差值標(biāo)準(zhǔn)差而計算的r值，還是根據(jù)以往文獻取值 r=0.5 和r= 0.6，MMSE評分的Meta合并結(jié)果相近，偏向性不發(fā)生改變(見表2)。提示本次Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。

表2 不同相關(guān)系數(shù)(r)取值MMSE評分Meta合并結(jié)果

2.5 不良反應(yīng) 有4項研究[6-8，12]未描述不良反應(yīng)，1項研究[9]提及治療組1例因頭面腫脹退出治療(試驗組1例)，1項研究[10]提及惡心(試驗組2例，對照組3例)、頭暈(試驗組2例)、潮紅(試驗組1例)、食欲減退(對照組2例)、皮疹(對照組1例)，經(jīng)對癥處理后緩解均不影響正常用藥，1項研究[11]提及個別病人靜脈輸注中頭暈，停藥后癥狀消失。

3 討 論

腦苷肌肽主要組分為多肽、多種神經(jīng)節(jié)苷脂、游離氨基酸、核酸等，為復(fù)方制劑，對神經(jīng)有營養(yǎng)、修復(fù)與再生等作用。其中，神經(jīng)節(jié)苷脂被認(rèn)為是當(dāng)今國際公認(rèn)的能對受損神經(jīng)進行修復(fù)，促進神經(jīng)再生和生理功能恢復(fù)的一種特效物質(zhì)[2]，可以促進神經(jīng)生長因子(NGF)突起的再生，從而促進神經(jīng)干細胞分化、軸突生長和突觸形成，還可對腺苷酸環(huán)化酶(AC)、三磷酸腺苷酶(ATP)、蛋白激酶的活性進行調(diào)節(jié)，對有效的神經(jīng)代謝、細胞膜的穩(wěn)定起維持作用，對神經(jīng)組織損傷起預(yù)防或改善作用[15]。有研究表明：外源性神經(jīng)節(jié)苷脂在血液中脂蛋白結(jié)合，可通過血腦屏障，并最終與神經(jīng)細胞漿膜嵌合，在神經(jīng)元細胞的分化、生長、軸漿轉(zhuǎn)運和再生方面有著重要作用，對神經(jīng)元受損有明顯保護作用[16]。腦苷肌肽注射液還能緩解腦水腫和對神經(jīng)細胞的損傷，機制可能是腦苷肌肽通過抑制病理性脂質(zhì)過氧化反應(yīng)從而減少自由基產(chǎn)生[2]。目前腦苷肌肽用于急性腦梗死、新生兒缺氧缺血性腦病、周圍性面神經(jīng)炎、糖尿病周圍性神經(jīng)病變、外傷性視神經(jīng)損傷等治療[17]。

多數(shù)研究結(jié)果表明了腦苷肌肽用于治療血管性癡呆的效果較好，也有文獻報道與對照組相比，療效無統(tǒng)計學(xué)意義，且無系統(tǒng)綜述對腦苷肌肽治療血管性癡呆的有效性和安全性進行評價。本次Meta分析結(jié)果顯示，使用腦苷肌肽治療血管性癡呆，對改善病人MMSE評分顯著優(yōu)于對照組，與胞二磷膽堿相比，可提高MMSE水平，能顯著提高總有效率，降低ADL評分，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示腦苷肌肽治療血管性癡呆療效較好。血管性癡呆的最終治療目標(biāo)是改善認(rèn)知程度，提高生命質(zhì)量，延長生存時間。簡易智能精神狀態(tài)量表分值越高，提示認(rèn)識功能越好，其可較為客觀地反映出病人的認(rèn)知水平。MMSE量表成了對于認(rèn)知缺損等功能影響較大的篩選工具，被納入WHO推薦的國際診斷檢查標(biāo)準(zhǔn)(即CIDI)[18-19]。日常生活能力量表評分越高，表明日常生活能力障礙越嚴(yán)重。Hensel等[19]研究表明，至少2分～4分的MMSE評分改變才具有臨床意義，本研究Meta分析顯示腦苷肌肽注射液能比其他對照組提高MMSE評分3.19分，95%CI[2.62，3.76]，有實際臨床意義。安全性方面，試驗組病人不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相當(dāng)，有兩項研究[11-12]報道了腦苷肌肽注射液可能會引起過敏反應(yīng)，包括皮疹、嘔吐、頭暈，但反應(yīng)較為輕微，并且可能與輸注速度有關(guān)，1項研究[9]提及治療中一例因頭面腫脹退出治療。

本系統(tǒng)評價仍存在以下不足之處，有待于進行進一步的研究和完善： ①有些研究在研究設(shè)計、實施等方面仍存在缺陷，文章質(zhì)量不高。盲法方面，僅1篇研究[12]報道了使用，故從整體來說，可能影響研究結(jié)果的真實性和可靠性。②由于受到納入研究本身采用的結(jié)局指標(biāo)限制，本研究只能就簡易智能精神狀態(tài)、日常生活活動量表、有效率及報道的不良反應(yīng)等部分相關(guān)指標(biāo)進行分析，因此不能排除潛在的發(fā)表偏倚。③可能是由于腦苷肌肽為國產(chǎn)藥，國外尚無上市，研究最終納入的7篇文獻均為中文，無英文文獻納入，一定程度上會影響研究結(jié)果的外推性。此外腦苷肌肽作為臨床治療血管性癡呆的輔助用藥，價格較高，還應(yīng)從經(jīng)濟學(xué)角度予以評估，為臨床用藥提供參考。

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