吡貝地爾聯(lián)合艾司西酞普蘭對帕金森病病人運(yùn)動(dòng)功能及認(rèn)知功能的影響

宋曉玲，孟 文，毛碧容

帕金森病(Paerkinson’s disease，PD)是近年來在中老年人群中較為多發(fā)的一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其病因主要為中腦黑質(zhì)致密部病變導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元變性，多巴胺合成降低，而乙酰膽堿含量相對增加，造成活動(dòng)增強(qiáng)，主要臨床癥狀為靜止性震顫、姿勢障礙、肌僵直和行動(dòng)遲緩等[1]。同時(shí)還表現(xiàn)有心理和神經(jīng)等非運(yùn)動(dòng)癥狀，近年來臨床上對于心理并發(fā)癥，如認(rèn)知障礙和抑郁等的重視不斷增強(qiáng)[2]。目前，臨床上對于帕金森的管理主要還是通過藥物進(jìn)行治療，但隨著病人病程進(jìn)展，藥物治療逐漸表現(xiàn)出一定的局限性，多數(shù)病人藥物療效不斷降低，且單藥劑量不斷增加，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率明顯升高[3]。因此，在保證藥效的情況下，降低不良反應(yīng)發(fā)生率是目前臨床重點(diǎn)研究方向。吡貝地爾作為一種多巴胺受體激動(dòng)劑，可以有效改善PD病人冷漠癥狀及運(yùn)動(dòng)障礙，已廣泛用于帕金森的臨床治療[4]。艾司西酞普蘭是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin re-uptake inhibitors，SSRIs)，在同類新型抗抑郁藥物中其選擇性相對最高，可快速起效且不良反應(yīng)輕微，已成為帕金森抑郁病人臨床治療一線藥物[5]。有報(bào)道顯示，吡貝地爾聯(lián)合艾司西酞普蘭對PD病人整體癥狀及抑郁有理想療效[6]。本研究探討吡貝地爾聯(lián)合艾司西酞普蘭對帕金森病人整體癥狀、運(yùn)動(dòng)功能及認(rèn)知功能的影響，以期為臨床帕金森病的治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月—2016年1月在我院接受治療的124例PD病人作為本次研究對象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組62例。對照組僅給予吡貝地爾治療，男性35例，女性27例；年齡56歲～81歲(65.81歲±6.43歲)；病程2年～11年(5.94年±1.65年)；通過Hoehn-Yahr(H-Y分級(jí))標(biāo)準(zhǔn)[7]評定病情：Ⅰ級(jí)～Ⅱ級(jí)34例，Ⅲ級(jí)～Ⅳ級(jí)28例。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)之上聯(lián)合小劑量艾司西酞普蘭治療，男性37例，女性25例；年齡54歲～80歲(64.79歲±6.82歲)；病程1年～13年(6.33年±1.71年)；Hoehn-Yahr標(biāo)準(zhǔn)評定病人病情：Ⅰ級(jí)～Ⅱ級(jí)32例，Ⅲ級(jí)～Ⅳ級(jí)30例。兩組一般資料(年齡、性別、H-Y分級(jí)以及病程等)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。 本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人及家屬對本研究方案詳細(xì)了解，并自愿簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國帕金森病治療指南(第二版)》中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組2009年發(fā)表的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②意識(shí)清晰，能夠配合治療，且無交流障礙；③采用左旋多巴進(jìn)行治療以測試病人有反應(yīng)；④不具有中毒或腦外傷導(dǎo)致帕金森發(fā)生。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①由腫瘤、中毒、外傷等因素導(dǎo)致繼發(fā)性PD綜合征者；②伴有精神類疾病者；③頭顱MRI或CT檢查顯示有明顯腦白質(zhì)異常、腦積水和紋狀體內(nèi)囊梗死者；④伴有雙側(cè)基底節(jié)明顯鈣化者；⑤對本研究所有藥物過敏，或不良反應(yīng)明顯者；⑥意識(shí)不清，難以配合治療者。

1.4 治療方法 對照組給予吡貝地爾緩釋片(泰舒達(dá)，國藥準(zhǔn)字J20140064，Les Laboratoires Servier Industrie公司生產(chǎn))口服治療，每片50 mg，1片/次，3次/日，進(jìn)餐結(jié)束時(shí)吞服(勿咀嚼)，所有病人均連續(xù)用藥6周。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)之上聯(lián)合服用小劑量草酸艾司西酞普蘭片(來士普，批準(zhǔn)文號(hào)H20100539，H.Lundbeck A/S公司生產(chǎn))每片10 mg，1片/次，1次/日，口服(可與食物同服)，所有病人均連續(xù)用藥6周。若病人治療期間有明顯不良反應(yīng)和無法耐受癥狀發(fā)生時(shí)，則立即中止治療。本研究中所有病人均完成治療。

1.5 觀察指標(biāo) 整體癥狀改善情況：采用統(tǒng)一帕金森綜合評分量表(unified Parkinson’s disease rating scale,UPDRS)評定治療前后整體癥狀改善情況[9]，包括UPDRS Ⅰ、UPDRS Ⅱ、UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ4個(gè)部分，其中UPDRS Ⅰ主要涉及精神、行為和情緒評分；UPDRS Ⅱ主要為日常生活評分，由病人填寫完成，評分結(jié)果越高說明病人病情越重。生活質(zhì)量評分：采用評定39項(xiàng)帕金森病調(diào)查表(the 39-item Parkinson’s Disease Questionnaire，PDQ-39)對病人治療前后生活質(zhì)量進(jìn)行評定，主要涉及日常生活活動(dòng)、運(yùn)動(dòng)能力情況、情感抒發(fā)、身體舒適情況及與人交流等方面內(nèi)容，評分結(jié)果越高表明其生活質(zhì)量越低。運(yùn)動(dòng)功能評估：采用UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ對病人治療前后運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行評定[9]。認(rèn)知功能評估[10]：采用韋氏記憶量表(Wechsler memory scale，WMS)評估病人治療前后外顯記憶能力，主要包括長時(shí)記憶、短時(shí)記憶、即時(shí)記憶、總量表分和記憶商。通過簡易智能量表(mini mental state examination，MMSE)評估病人治療前后總體認(rèn)知情況，主要涉及時(shí)間定向、地點(diǎn)定向、表達(dá)、計(jì)算、記憶力和語言等檢測內(nèi)容；通過殘圖命名(degraded picture naming，DPN)評估病人治療前后內(nèi)隱記憶能力；通過詞語流暢性測驗(yàn)量表(verbal fluency test，VFT)評估病人治療前后語言功能；通過畫鐘測驗(yàn)(clock drawing test，CDT)評定病人治療前后執(zhí)行功能。上述各評分量表分別于病人治療前24 h和治療6周后由兩位神經(jīng)內(nèi)科資深醫(yī)生共同完成。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后UPDRS總評分和PDQ-39評分情況 治療前，兩組病人UPDRS總評分和PDQ-39評分之間相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后，其UPDRS總評分和PDQ-39評分均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組病人UPDRS總評分和PDQ-39評分均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人整體癥狀評分比較(±s) 分

2.2 兩組治療前后運(yùn)動(dòng)功能情況 治療前，兩組病人UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組病人UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ評分與治療前相比均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組病人UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ評分均明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后UPDRS Ⅲ、UPDRS Ⅳ評分比較(±s) 分

2.3 兩組治療前后韋氏記憶量表評分情況 兩組治療后長時(shí)記憶、短時(shí)記憶、即時(shí)記憶、總量表分和記憶商的韋氏記憶量表評分均顯著高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后以上各指標(biāo)評分?jǐn)?shù)值均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后韋氏記憶量表評分比較 (±s) 分

2.4 兩組治療前后認(rèn)知域評分情況 治療后，兩組病人MMSE、DPN、VFT和CDT評分均顯著優(yōu)于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后MMSE、DPN、VFT和CDT評分?jǐn)?shù)值均明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組病人治療前后認(rèn)知域評分比較(±s) 分

3 討 論

帕金森病是一種中老年人較為多發(fā)的椎體外系統(tǒng)功能障礙疾病，隨著老齡化不斷加劇，該病發(fā)病率呈逐年增高趨勢，主要臨床特征為肌強(qiáng)直和靜止性震顫，病人常有姿勢步態(tài)異常、動(dòng)作不協(xié)調(diào)和運(yùn)動(dòng)障礙等癥狀發(fā)生[11]。目前臨床主要治療手段為藥物治療，該病進(jìn)展緩慢，病人需要長期不斷服藥，以提升生活質(zhì)量和癥狀改善為臨床治療主要目的，但目前尚無法阻止病情進(jìn)展。因此臨床急需探尋一種療效確切又科學(xué)的用藥方案。多巴胺的前體物質(zhì)左旋多巴能夠有效改善病人臨床癥狀，是目前帕金森臨床治療最為常用的藥物。但左旋多巴不僅在腦內(nèi)可以脫羧生成多巴胺，在腦外同樣能夠迅速脫羧，因此其療效難以達(dá)到預(yù)期，病人需要同時(shí)服用外周多巴脫羧酶抑制劑，如芐絲肼方可取得療效。但血漿藥物水平波動(dòng)仍然會(huì)對此類藥物療效產(chǎn)生較大影響，并將引發(fā)多種不良反應(yīng)[12]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺受體激動(dòng)劑可以起到有效保護(hù)并修復(fù)神經(jīng)作用，同時(shí)抑制神經(jīng)元凋亡，對臨床震顫麻痹癥狀有顯著改善作用，用于臨床治療帕金森可取得理想療效[13]。

艾司西酞普蘭作為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的一種，是臨床治療PD抑郁病人一線藥物，能夠通過與5-羥色胺再攝取通道相結(jié)合，起到競爭性抑制機(jī)體對抗5-羥色胺的再攝取，從而使突出前膜5-羥色胺水平降低，增加突觸間隙內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)濃度，提升腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)水平，增強(qiáng)中樞5-羥色胺能神經(jīng)功能的作用，因此可有效緩解PD病人臨床抑郁癥狀[14]。吡貝地爾是多巴胺受體激動(dòng)劑的一種緩釋制劑，能夠刺激中腦-邊緣葉通路D2受體和D3受體以及大腦黑質(zhì)紋狀體D2受體，興奮多巴胺受體，提供有效多巴胺效應(yīng)，增加多巴胺與多巴胺受體結(jié)合量，有效治療帕金森病[15]。吡貝地爾具有較長的半衰期，且吸收、釋放值較為恒定，血藥濃度相對穩(wěn)定，因此，對病人紋狀體突觸后膜上的多巴胺受體不具有脈沖樣作用，此外，吡貝地爾作用機(jī)制與多巴胺脫羧酶無關(guān)，可有效避免病人運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和癥狀波動(dòng)的發(fā)生。帕金森病人早期可能會(huì)出現(xiàn)睡眠障礙，將導(dǎo)致多巴胺受體被阻，對病人認(rèn)知和記憶功能產(chǎn)生影響，此時(shí)，D2受體將發(fā)揮至關(guān)重要的作用，吡貝地爾可通過刺激黑質(zhì)紋狀體D2受體，顯著提升病人腦內(nèi)多巴胺濃度，可有效改善帕金森病人認(rèn)知以及記憶功能障礙[16]。α2腎上腺素受體在左旋多巴長期服用導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥病理過程中具有重要作用，吡貝地爾對α2腎上腺素受體具有明顯阻滯作用，因此可有效改善帕金森病人運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥[17]。

統(tǒng)一帕金森綜合評分量表是目前臨床上普遍采用的用于評估帕金森病人整體癥狀的量表，其主要包括對病人精神、行為以及情緒、日常生活能力、運(yùn)動(dòng)功能等情況的評估[9]。評定39項(xiàng)帕金森病調(diào)查表是目前臨床廣泛認(rèn)可的一種用于評定帕金森病人生活質(zhì)量情況的評分量表[10]，包含了病人的身體舒適狀態(tài)、日常活動(dòng)情況、情感抒發(fā)能力以及運(yùn)動(dòng)功能等多方面內(nèi)容。修訂韋氏記憶量表可用于評估病人遠(yuǎn)事記憶，近事記憶以及即刻記憶能力情況，常用于懷疑有精神疾病、記憶缺陷等病人記憶功能的詳細(xì)評估。簡易智能量表簡單易行，在國內(nèi)外臨床智力障礙評估方面廣泛應(yīng)用，可對病人總體認(rèn)知情況進(jìn)行一定判斷。韋氏記憶量表、殘圖命名、詞語流暢性測驗(yàn)量表以及畫鐘測驗(yàn)等均為臨床認(rèn)知功能及執(zhí)行功能評估常用量表[18]。通過以上各評估量表可以較為全面地對帕金森病人治療前后運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能以及整體癥狀進(jìn)行評估判斷。

本研究通過采用吡貝地爾聯(lián)合艾司西酞普蘭治療帕金森病人與單獨(dú)給予吡貝地爾相比，治療后兩組病人UPDRS總評分和PDQ-39評分均有顯著降低；且治療后，觀察組上述兩組評分降低程度均顯著大于對照組(P<0.05)。提示吡貝地爾聯(lián)合艾司西酞普蘭可有效緩解帕金森病人臨床整體癥狀，能明顯提升病人生活質(zhì)量。隨著多巴類藥物用藥量及治療時(shí)間不斷增加，其不良反應(yīng)發(fā)生率呈增長趨勢，發(fā)生運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、劑末現(xiàn)象和開關(guān)現(xiàn)象等。單一用藥治療效果欠佳，無法取得最佳療效。鄭江環(huán)[6]通過預(yù)防性給予小劑量艾司西酞普蘭治療20例帕金森抑郁癥病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單用吡貝地爾相比，病人治療后UPDRS總評分和PDQ-39評分降低效果更顯著，與本研究結(jié)果相似。本研究中兩組病人治療后UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ評分與治療前相比均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組病人上述兩種評分均明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明吡貝地爾聯(lián)合艾司西酞普蘭對帕金森病人運(yùn)動(dòng)功能有顯著改善作用，效果優(yōu)于單用吡貝地爾。王艷[19]采用吡貝地爾聯(lián)合小劑量艾司西酞普蘭治療51例帕金森抑郁癥病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單用吡貝地爾相比，病人治療后日常生活活動(dòng)及運(yùn)動(dòng)功能評分均顯著降低，與本研究結(jié)果相似，但本研究未涉及吡貝地爾與大劑量艾司西酞普蘭聯(lián)用效果比較，有待進(jìn)一步探究。韋氏記憶量表評分結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥治療帕金森病人對其長時(shí)記憶、短時(shí)記憶、即時(shí)記憶和記憶商的改善效果優(yōu)于單用吡貝地爾，兩組病人評分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外，治療后，兩組病人DPN、VFT和CDT評分?jǐn)?shù)值均顯著優(yōu)于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；朱祖福等[20]亦證實(shí)艾司西酞普蘭可有效改善帕金森抑郁病人MMSE評分，與本研究結(jié)果相似，但其并未對病人治療后內(nèi)隱記憶能力、語言功能和執(zhí)行功能進(jìn)行研究。觀察組病人治療后DPN、VFT和CDT評分?jǐn)?shù)值均明顯高于對照組(P<0.05)。提示吡貝地爾聯(lián)合艾司西酞普蘭對帕金森病人認(rèn)知域改善效果明顯優(yōu)于單用吡貝地爾治療。

吡貝地爾聯(lián)合艾司西酞普蘭治療帕金森，對多巴胺細(xì)胞具有保護(hù)作用，提高了臨床療效，改善臨床整體癥狀，同時(shí)對病人認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)功能改善效果較為理想。

參考文獻(xiàn)：

[1] Christopher L,Duff-Canning S,Koshimori Y,et al.Salience network and parahippocampal dopamine dysfunction in memory-impaired parkinson disease[J].Ann Neurol,2015,77(2):269-280.

[2] 王立安,龐愛蘭,張林明,等.蒙特利爾認(rèn)知評估量表和簡易精神狀態(tài)量表在帕金森病輕度認(rèn)知功能障礙篩查中的應(yīng)用[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2014,41(1):16-19.

[3] 蘇娜,吳斌,徐珽.司來吉蘭治療帕金森病的有效性與安全性的系統(tǒng)評價(jià)[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2014,34(14):1206-1212.

[4] 張耀丹,王曉明,黃更珍,等.吡貝地爾聯(lián)合美多巴口服及心理干預(yù)治療帕金森病的效果觀察[J].山東醫(yī)藥,2013,53(47):72-73.

[5] Weintraub D,Taraborelli D,Morales KH,et al.Escitalopram for major depression in Parkinson’s disease:an open-label,flexible-dosage study[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci,2006,18(3):377-383.

[6] 鄭江環(huán).預(yù)防性給予小劑量艾司西酞普蘭對帕金森患者抑郁及整體癥狀療效分析[J].重慶醫(yī)學(xué),2014,15(21):2725-2727.

[7] Kataoka H,Tanaka N,Saeki K,et al.Low frontal assessment battery score as a risk factor for falling in patients with Hoehn-Yahr Stage Ⅲ Parkinson’s disease:a 2-year prospective study[J].Eur Neurol,2014,71(71):187-192.

[8] 陳生弟.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組.中國帕金森病治療指南(第二版)[J].中華神經(jīng)科雜志,2009,42(5):352-355.

[9] Taravari A,Medziti F,Grunevska B,et al.Correlation of age and severity of clinical manifestation assessed by UPDRS in patients with idiopathic Parkinson’s disease[J].Med Arch,2014,68(1):44-46.

[10] 陸強(qiáng),湯義平,趙群峰,等.帕金森病患者的情感淡漠及其與抑郁和認(rèn)知障礙的關(guān)系[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2010,36(8):485-487.

[11] 李政.帕金森病病因及發(fā)病機(jī)制的進(jìn)展研究[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2014,41(4):345-348.

[12] 馬建軍,李學(xué),楊紅旗,等.左旋多巴對老年帕金森病患者前瞻性記憶和情緒記憶的影響[J].中華老年心腦血管病雜志,2014,16(1):59-61.

[13] Wylie SA,Claassen DO,Huizenga HM,et al.Dopamine agonists and the suppression of impulsive motor actions in Parkinson’s disease[J].J Cogn Neurosci,2012,24(8):1709-1724.

[14] 姚瑤,楊健,裴昱,等.西酞普蘭對抑郁模型大鼠的治療作用及機(jī)制研究[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,34(2):239-244.

[15] Thobois S,Lhommée E,Klinger H,et al.Parkinsonian apathy responds to dopaminergic stimulation of D2/D3 receptors with piribedil[J].Brain,2013,136(5):1568-1577.

[16] 牟冬生,張朝貴,瞿昌華.美多芭聯(lián)合吡貝地爾治療帕金森病的療效觀察[J].湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2015,32(2):41-43.

[17] 梁容仙,廖仁昊,崔妍莉,等.卡左雙多巴控釋片聯(lián)合吡貝地爾治療晚期帕金森病的臨床觀察[J].中國藥物與臨床,2013,13(5):638-639.

[18] 劉宏雅,常振東,牛犇.癲癇患者認(rèn)知功能損害的特點(diǎn)及其血清Bcl-2水平與認(rèn)知功能的關(guān)系[J].廣東醫(yī)學(xué),2016,37(1):94-98.

[19] 張艷.小劑量艾司西酞普蘭對帕金森病患者抑郁癥的療效分析[J].中國老年保健醫(yī)學(xué),2016,14(1):50-51.

[20] 朱祖福,陸強(qiáng)彬,孔玉,等.艾司西酞普蘭治療帕金森病抑郁40例分析[J].中國臨床醫(yī)生,2013,41(10):37-38.