吡格列酮二甲雙胍片復(fù)合制劑與單用兩藥治療2型糖尿病對血糖、胰島素抵抗、血脂代謝影響及不良反應(yīng)

楊 娟 徐 瑾 楊金樂 鐘玉梅

糖尿病(DM)是一組由環(huán)境、遺傳等多種誘因?qū)е碌拇x性疾病，慢性高血糖為其主要特征，以自身糖代謝異常為主要表現(xiàn)，是困擾全世界的慢性疾病之一，而我國已成為至糖尿病大國。近年來,隨著經(jīng)濟的發(fā)達，人們健康生活飲食方式的改變，DM的臨床發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢,嚴重威脅人類健康。其中2型糖尿病較為常見，患者多伴程度不一的胰島素抵抗，可出現(xiàn)乏力、口渴、多飲、肥胖、血壓上升、周圍動脈血管硬化等臨床表現(xiàn)，且可引起糖尿病腎病、心血管病變等慢性并發(fā)癥，明顯危及患者生命安全[1]。對于T2DM的臨床診斷較為簡便, 但是治療上卻頗為棘手[2]。目前2型糖尿病治療主要予以綜合治療方式，其中藥物治療極為關(guān)鍵[3]。吡格列酮和二甲雙胍均為口服降糖藥，二者均可起到不錯的臨床效果，其中吡格列酮能夠引起胰島素敏感性增加，提高脂肪細胞、肌肉細胞對葡萄糖的吸收率，二甲雙胍可使肝臟對葡萄糖的輸出能力下降，從而達到控制血糖的目的[4]。由于二者的作用機制不同，考慮聯(lián)合應(yīng)用能夠增強臨床療效，近年來吡格列酮二甲雙胍片已逐步開展于2型糖尿病治療中，但國內(nèi)關(guān)于吡格列酮二甲雙胍片的分析并不全面，且安全性仍有一定爭議[5]。本研究分別采用吡格列酮二甲雙胍片復(fù)合制劑、吡格列酮、二甲雙胍片治療2型糖尿病，并對比其對血糖、胰島素抵抗、血脂代謝影響及不良反應(yīng)，探討其作用機制及臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按治療方式隨機選擇2014年2月—2017年2月收治的2型糖尿病患者138例，按治療方式隨機分為3組各46例。入選標準：均與2型糖尿病診斷標準[5]相符：伴體質(zhì)量降低、多尿、多食、多飲等典型癥狀，口服糖耐量實驗2 h血糖(2 h PG)和隨機血糖均在11.1 mmo/L以上或者空腹血糖(FPG)在7.0 mmol/L以上，糖化血紅蛋白(HbA1c)在6.5%以上；無糖尿病腎病等嚴重合并癥，重要臟器功能無明顯異常，非妊娠及哺乳階段，非過敏性體質(zhì)，無本研究藥物使用禁忌癥。排除標準：繼發(fā)性糖尿病，合并血液、免疫系統(tǒng)疾病，急性感染、創(chuàng)傷，酒精或者藥物濫用史。其中，A組女20例，男26例；年齡34～61歲，平均(49.06±3.42)歲；病程2～5年，平均(3.11±0.75)年；體質(zhì)量指數(shù)20～28 kg/m2，平均(25.79±1.26)kg/m2。B組女24例，男22例；年齡35～63歲，平均(46.21±4.85)歲；病程2～5年，平均(2.85±0.90)年；體質(zhì)量指數(shù)21～28 kg/m2，平均(26.36±1.31)kg/m2。復(fù)合組女21例，男25例；年齡33～62歲，平均(47.80±4.93)歲；病程2～5年，平均(3.95±1.22)年；體質(zhì)量指數(shù)21～28 kg/m2，平均(24.97±1.17)kg/m2。3組年齡等一般資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

1.2 方法

A組予以吡格列酮(規(guī)格：30毫克/片，批號：131109，生產(chǎn)廠家：河北醫(yī)科大學制藥廠)治療，早晚口服30 mg，持續(xù)治療12周。B組予以二甲雙胍(規(guī)格：0.5克/片，批號：131021，生產(chǎn)廠家：普力制藥有限公司)治療，早晚口服0.5 g，持續(xù)治療12周。復(fù)合組予以吡格列酮二甲雙胍片復(fù)合制劑(規(guī)格：15毫克∶500毫克/片，批號：130917，生產(chǎn)廠家：德源藥業(yè)股份有限公司)治療，于口服1片吡格列酮二甲雙胍片，持續(xù)治療12周。各組治療期間均配合調(diào)脂、適量運動等基礎(chǔ)治療，嚴格控制飲食，囑患者少食多餐，并食用富含微生素、纖維素及微量元素的食物，于治療結(jié)束時評估療效，期間定期測定患者血尿常規(guī)，并記錄期間的不良反應(yīng)。

1.3 觀察療效及指標

臨床療效觀察[6]：顯效：癥狀基本緩解，F(xiàn)PG下降在30%以上或者降至正常范圍；好轉(zhuǎn)：癥狀顯著減輕，F(xiàn)PG下降在2.05 mmol/L以上或者降至正常范圍；無效：癥狀未見緩解，血糖水平無改善。

于治療前后各抽取患者2 mL空腹靜脈血及餐后2 h靜脈血，常規(guī)分離血清并保存待檢。參照葡萄糖氧化酶法檢測FPG、2 h PG及HbA1c，酶聯(lián)免疫法測定空腹胰島素(FINS)餐后2 h胰島素(P2hINS)，計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。選用生化全自動分析儀檢測甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白-C(LDL-C)、高密度脂蛋白C(HDL-C)。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 各組臨床療效比較

復(fù)合組總有效率均高于A組和B組，組間比較有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，A組和B組總有效率比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 各組臨床療效比較 [n=46,n(%)]

注：與復(fù)合組比較，1)P<0.05

2.2 各組治療前后血糖比較

治療前，各組血糖指標比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；治療后，各組血糖指標均較治療前下降，復(fù)合組FPG、P2hBG、HbA1c顯著低于A組和B組，比較有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。A組和B組血糖指標比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表2。

2.3 各組治療前后胰島素指標比較

治療前，各組胰島素指標比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；治療后，各組胰島素指標均較治療前下降，復(fù)合組HOMA-IR、FINS、P2hINS顯著低于A組和B組，組間比較有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。A組和B組胰島素指標比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表3。

組別FPGP2hBGHbA1c/%治療前治療后治療前治療后治療前治療后A組9．11±1．127．28±0．961)2)12．79±1．549．32±1．181)2)8．70±1．217．69±0．871)2)B組9．35±1．077．11±0．921)2)12．42±1．679．11±1．241)2)8．59±1．157．41±0．921)2)復(fù)合組9．20±1．205．67±0．722)12．10±1．497．65±0．922)8．63±1．196．22±0．802)

注：與復(fù)合組比較，1)P<0.05；與治療前比較，2)P<0.05

組別HOMA-IRFINSP2hINS治療前治療后治療前治療后治療前治療后A組27．29±3．866．11±0．891)2)16．80±2．2013．50±1．421)2)35．62±4．8730．96±3．521)2)B組27．85±3．176．50±0．811)2)16．43±2．6513．17±1．651)2)35．13±4．1130．34±3．851)2)復(fù)合組27．64±3．653．42±0．452)16．19±2．4710．25±1．272)35．98±4．5225．16±3．282)

注：與復(fù)合組比較，1)P<0.05；與治療前比較，2)P<0.05

2.4 各組治療前后血脂比較

治療前，各組血脂指標比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；治療后，各組TG、LDL-C均較治療前下降，HDL-C均較治療前上升，復(fù)合組變化程度明顯優(yōu)于A組和B組，組間比較有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。A組和B組血脂指標比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表4。

2.5 各組不良反應(yīng)比較

各組均有胃腸道不適、水腫、乏力、發(fā)熱發(fā)生，但不良反應(yīng)發(fā)生率比較無差異(P>0.05)，見表5。

組別TGLDL-CHDL-C治療前治療后治療前治療后治療前治療后A組2．78±0．391．70±0．181)2)3．26±0．442．81±0．311)2)1．15±0．121．59±0．221)2)B組2．84±0．431．77±0．191)2)3．35±0．412．89±0．361)2)1．18±0．141．56±0．201)2)復(fù)合組2．80±0．321．29±0．152)3．31±0．482．20±0．272)1．16±0．111．85±0．242)

注:與復(fù)合組比較，1)P<0.05；與治療前比較，2)P<0.05

3 討論

2型糖尿病是一種常見內(nèi)分泌代謝性疾病，為糖尿病的主要類型，且多見于中老年人群發(fā)生，現(xiàn)發(fā)病年齡也有一定的年輕化，研究發(fā)現(xiàn)隨著人們生活方式的改變其發(fā)生率呈上升趨勢[7]。血糖控制為2型糖尿病治療的關(guān)鍵，噻唑烷二酮類降糖藥為其常用藥物，但羅格列酮可能引起心功能紊亂，增加心臟病危險，有一定局限性[8]。吡格列酮可激活受體γ，介導(dǎo)胰島素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄過程，避免糖異生，增強胰島素敏感性，提高周圍組織對葡萄糖的利用度，從而降低血糖[9]。二甲雙胍為雙胍類的代表藥物，其給藥方便，能夠避免腸道吸收葡萄糖，抑制肝糖原異生，利于糖產(chǎn)生無氧酵解，提高機體對葡萄糖的相應(yīng)攝取與利用率[10-12]。二甲雙胍降糖劑量在500～2 000 mg/d時，存在劑量依賴性，且效果與劑量呈正比。臨床推薦其首次劑量為每天0.25 g，并逐漸增加至0.5 g， tid[13]。在我國《2016版二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識》中指出，最大劑量為每天2 550 mg，在患者可耐受的情況下，使用單藥最佳劑量為2 000 mg/d。吡格列酮和二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用存在協(xié)同和互補作用，相關(guān)研究指出[14]增加服藥種類能夠明顯降低患者依從性。對于肥胖型2型糖尿病患者的聯(lián)合用藥治療,要從以下3個方面來評價,①要關(guān)注藥物的降糖效果,②要關(guān)注藥物相互作用及聯(lián)用后對患者產(chǎn)生的長遠影響,如體質(zhì)量增加、出現(xiàn)低血糖等情況,③要關(guān)注長期聯(lián)聯(lián)合用藥治療所產(chǎn)生的醫(yī)療成本,是否在成本最小的情況下,獲得最好且最安全的降糖效果[15]。柳楊等[16]在對鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙胍緩釋片的研究中發(fā)現(xiàn)，復(fù)方制劑提高臨床效果的同時可增加血糖達標率，本研究顯示，吡格列酮二甲雙胍片復(fù)合制劑組總有效率顯著高于單用吡格列酮和二甲雙胍組，證實二者的復(fù)合制劑存在協(xié)同作用，復(fù)合制劑降低HbA1c和FPG更顯著，有利于療效的提高，可行性高。

2型糖尿病患者糖代謝紊亂較為明顯，F(xiàn)BG及2 h PG為測定糖代謝狀態(tài)的常用指標，能夠反映機體基礎(chǔ)性胰島素的分泌功能，但是多種因素可造成其水平波動，準確率較小[17]。HbA1c是機體血液中血糖與血紅蛋白的代謝產(chǎn)物，其穩(wěn)定性好，難以分解，與血糖濃度呈正相關(guān)，可客觀反應(yīng)患者近3個月內(nèi)的血糖控制狀況，同時HbA1c能夠造成組織與細胞出現(xiàn)供氧不足，增加血粘度與血脂。分析本研究結(jié)果可見，各組治療前FBG、2 h PG、HbA1c均明顯高于正常者，治療后各組FBG、2 h PG、HbA1c均有下降，但服用吡格列酮二甲雙胍片復(fù)合制劑的復(fù)合組明顯低于吡格列酮和二甲雙胍單用組，提示復(fù)合制劑血糖控制作用較單一吡格列酮或者二甲雙胍強，更能維持血糖穩(wěn)定性，減緩病情。胰島素抵抗(IR)為血糖上升的重要因素，可降低胰島素的敏感性，引起葡萄糖的利用率降低，導(dǎo)致機體產(chǎn)生代償性的胰島素，增加血糖[18]。同時胰島素抵抗可降低脂蛋白酯酶活性，引起脂代謝發(fā)生異常，表現(xiàn)為TG、LDL-C上升，HDL-C下降，總之脂代謝不穩(wěn)定能夠?qū)е乱葝uβ細胞功能異常，并加劇胰島素抵抗[19]。本研究顯示，各組治療后胰島素抵抗及血脂代謝指標均改善，但吡格列酮二甲雙胍片復(fù)合組改善IR最為明顯，考慮與其可使胰島素受體活性增強、誘導(dǎo)外周組織對胰島素敏化、提高其對葡萄糖的利用、使胰島素抵抗狀態(tài)得到緩解，且可下調(diào)TG、LDL-C水平、緩解脂質(zhì)對胰島β細胞產(chǎn)生的脂肪毒性，利于細胞功能的改善有關(guān)[20]。故IR嚴重的患者可考慮二甲雙胍聯(lián)合TZD藥物的治療方案。

糖尿病可能是多種腫瘤，如乳腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等的風險因素。國外研究報道[21]，吡格列酮可能增加2型糖尿病患者膀胱癌的風險，而二甲雙胍可激活A(yù)MP激活的蛋白激酶(AMPK)通路，而AMPK通路的激活除了影響代謝外，還可能抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。這兩種藥物相結(jié)合，利用其不同的作用通路，可相互抵消不利因素。用藥期間需密切關(guān)注患者尿液狀態(tài)，一旦出現(xiàn)異常，需積極實施相應(yīng)救治措施。在本研究中顯示，各組患者用藥期間均有少數(shù)患者出現(xiàn)胃腸道不適、水腫、乏力、發(fā)熱反應(yīng)，但均未見排尿疼痛、血尿、排尿困難等表現(xiàn)，提示其均有良好的安全性。但本研究由于納入樣本數(shù)較少，結(jié)論有待更多臨床研究進一步證實。

綜上所述，2型糖尿病患者單用吡格列酮或者二甲雙胍片均可起到相似的臨床效果，通過本研究的多項指標對照表明吡格列酮二甲雙胍片復(fù)合制劑可明顯減少患者服藥的粒數(shù)，減輕患者的負擔，其臨床療效明顯優(yōu)于單用兩藥，更能有效改善血糖、胰島素抵抗、血脂代謝，且不良反應(yīng)少，值得我們在臨床降糖方案中廣泛應(yīng)用。

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