選擇性淋巴結(jié)區(qū)域照射和累及野照射治療胸段食管癌患者的臨床觀察

阿不力克木江·阿地力，王海峰，伊斯刊達(dá)爾·阿布力米提△，霍東杰，張玲，祖木來提·庫爾班

食管癌是嚴(yán)重危害我國人民健康的十大惡性腫瘤之一，我國每年的發(fā)病患者數(shù)占全世界的一半［1］。調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）是食管癌根治性放療的主要技術(shù)手段，但食管癌放療靶區(qū)的設(shè)計，尤其是臨床靶體積勾畫，目前國際上以及我國國內(nèi)各中心間仍存在較多爭議。食管癌臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）的勾畫主要分為兩種，一種為選擇性淋巴結(jié)區(qū)域照射（elective nodal irradiation，ENI），一種為累及野照射（involved-field irradiation，IFI）。本文行前瞻性、隨機(jī)、對照研究，旨在對比觀察食管癌兩種照射靶區(qū)的生存率、無進(jìn)展生存率、局部控制率、失敗模式及不良反應(yīng)等方面的差異，從而對胸段食管癌根治性放療CTV的勾畫提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年11月—2016年2月我院收治的符合入組條件的食管癌患者共86例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均為初治的、病理證實(shí)為鱗狀細(xì)胞癌的胸段食管癌患者；所有患者卡氏評分＞70分，年齡＜75歲，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無明顯穿孔前征象，血常規(guī)及肝、腎功能、心電圖無異常，無影響放化療的嚴(yán)重疾病或第二原發(fā)癌，所有病例經(jīng)臨床確定不能手術(shù)切除或因自身原因拒絕手術(shù)，均簽署放化療知情同意書。所有病例采用隨機(jī)數(shù)字表法，隨機(jī)進(jìn)入ENI組（39例）和IFI組（47例），按照中國非手術(shù)治療食管癌臨床分期修改方案［2］進(jìn)行分期，2組患者的臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表 1。

1.2 治療方法

1.2.1 化學(xué)治療 入組患者行同步放化療，化療方案采用TP 方案：多西他賽 75 mg/m2，第 1 天，順鉑 25 mg/m2，第 1～3天，21 d/周期，共2周期。同步放化療中出現(xiàn)血液及非血液毒性時，化療藥物劑量可酌情下調(diào)。

1.2.2 放射治療 放療可在化療第1周期結(jié)束后開始，但在第1周期化療開始前需進(jìn)行CT定位，定位時患者仰臥于固定體架上，胸上段食管癌采用大面膜固定，雙手放于身體兩側(cè)；胸中、下段食管癌采用真空負(fù)壓袋固定，雙手抱肘置額前，雙腿自然并攏，全身放松。掃描條件設(shè)為軸位掃描，層厚為3 mm，掃描范圍根據(jù)病變部位、范圍而定，根據(jù)患者的定位CT、上消化道X線鋇餐及電子胃鏡等檢查結(jié)果進(jìn)行靶區(qū)勾畫。放療采用調(diào)強(qiáng)放療，6 MV高能X射線，常規(guī)分割，2 Gy/次，5 次/周。

Tab.1 Comparison of clinical features between ENI group and IFI group表1 2組一般臨床資料比較 （例）

1.3 靶區(qū)勾畫 ENI組：（1）腫瘤區(qū)（GTV）。GTV-T為可見腫瘤，定位CT軸位食管黏膜厚度＞5 mm即為異常，同時結(jié)合正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（PET-CT）、鋇餐、內(nèi)鏡等檢查結(jié)果綜合判定。GTV-N為陽性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，定位CT軸位食管旁、氣管食管溝、膈肌角、腹腔淋巴結(jié)的淋巴結(jié)長徑≥0.5 cm，其他區(qū)域淋巴結(jié)長徑≥1 cm，多個（≥5個）小淋巴結(jié)成團(tuán)或成簇；PET-CT 高代謝，標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）≥2.5。（2）在 GTV-T上下外擴(kuò)3 cm，前后左右外擴(kuò)0.5 cm為CTV-T。CTV-N包括①胸上段：下頸部、1、2、4、5、7組淋巴結(jié)及陽性淋巴結(jié)所屬區(qū)域。②胸中段：2、4、5、7組淋巴結(jié)及陽性淋巴結(jié)所屬區(qū)域。③胸下段：4、5、7組、賁門、胃左動脈旁淋巴引流區(qū)及陽性淋巴結(jié)所屬區(qū)域。（3）CTV上下外擴(kuò)1 cm，前后左右外擴(kuò)0.5 cm為計劃靶區(qū)（PTV）。IFI組：GTV-T、GTV-N、CTV-T、PTV 的勾畫范圍與ENI組一致，但CTV-N只包括陽性淋巴結(jié)所在區(qū)域，不進(jìn)行相應(yīng)淋巴引流區(qū)的預(yù)防性照射。以上2組的CTV上下外擴(kuò)1 cm，前后左右外擴(kuò)0.5 cm為計劃靶區(qū)（PTV）。

1.4 放療計劃評估 處方劑量：95%體積PTV為60～66 Gy/30～33次。正常組織劑量接受標(biāo)準(zhǔn)：全肺V20＜25%（接受20 Gy照射的肺體積占全肺的比例＜25%），心臟V40≤50%，脊髓最大照射劑量（Dmax）＜50 Gy。

1.5 隨訪 治療結(jié)束后1年內(nèi)每3個月復(fù)查一次，本研究隨訪截止日期為2017年3月31日。隨訪時間3～33個月，中位隨訪時間15個月，隨訪完成率100%。

1.6 療效評價 治療結(jié)束后3個月復(fù)查鋇餐及CT的結(jié)果來評價患者的近期療效。評價標(biāo)準(zhǔn)采用2009年推行的實(shí)體瘤 療 效 評 價（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）標(biāo) 準(zhǔn)［3］。 具 體 評 價 標(biāo) 準(zhǔn) 如 下 。（1）完 全 緩 解（complete response，CR）：所有靶病灶消失。（2）部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最長徑與基線狀態(tài)相比，至少減少 30%。（3）病變進(jìn)展（progressive disease，PD）：靶病灶最長徑與治療開始之后所記錄的最小靶病灶最長徑比較，增加20%，或者出現(xiàn)一個或多個新病灶。（4）病變穩(wěn)定（stable disease，SD）：介于部分緩解和疾病進(jìn)展之間。有效＝CR＋PR，疾病控制=CR+PR+SD。同時計算并比較2組1年生存率、無進(jìn)展生存率及1年局部控制率的差異。

1.7 不良反應(yīng)評價 急性放射性損傷采用RTOG/EORTC標(biāo)準(zhǔn)（1995）［4］進(jìn)行評價。采用CTCAE v3.0標(biāo)準(zhǔn)評價2組患者的消化道反應(yīng)及血液學(xué)急性毒性。

1.8 失敗模式分析 放療結(jié)束后半年內(nèi)原病變部位出現(xiàn)病灶者，為局部未控；超過半年以后局部出現(xiàn)病灶者為腫瘤復(fù)發(fā)。將原發(fā)食管病變局部未控或復(fù)發(fā)、區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移定義為區(qū)域失敗，其中將放射野內(nèi)失敗的定義為野內(nèi)失敗，放射野外失敗的定義為野外失敗。將區(qū)域外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移定義為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Logrank檢驗(yàn)比較2組生存率的差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 治療后3個月全組患者CR 13例（15.1%），PR 68例（79.1%），SD 5例（5.8%），有效率為94.2%（81/86）。ENI組和IFI組患者近期療效結(jié)果見表2，2組有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

Tab.2 Comparison of short-term effect between ENI group and IFI group表2 ENI組和IFI組病例近期療效的比較 例（%）

2.2 1 年生存率及局部控制率比較 全組86例患者1年生存率、無進(jìn)展生存率及局部控制率分別為67.4%、54.7%、89.7%。ENI組和IFI組上述指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。2組生存曲線見圖1，中位生存時間均為15個月，同時2組總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Log-rankχ2=1.520，P=0.218）。

Tab.3 Comparison of one year survival rate,progressionfree survival rate and local control rate between ENI group and IFI group表3 ENI組和IFI組1年生存率、無進(jìn)展生存率、局部控制率比較 （%）

Fig.1 The survival curves of ENI and IFI groups圖1 2組患者的生存曲線

2.3 失敗模式分析 全組86例患者中共有35例治療失敗，其中ENI組17例，IFI組18例。ENI組發(fā)生區(qū)域失敗14例，其中9例食管病變未控，2例食管病變復(fù)發(fā)，1例區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，2例區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；IFI組發(fā)生區(qū)域失敗13例，其中4例食管病變未控，4例食管病變復(fù)發(fā)，1例區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，2例區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例食管病變復(fù)發(fā)同時有區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。ENI組8例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者中5例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的同時出現(xiàn)區(qū)域失敗（食管病變未控3例，食管病變復(fù)發(fā)1例，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例）；IFI組7例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者中2例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移同時出現(xiàn)區(qū)域失?。?例食管病變未控，1例區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)）。2組失敗模式比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

2.4 不良反應(yīng) ENI組出現(xiàn)了3例≥2級放射性肺損傷，其中1例出現(xiàn)3級放射性肺炎，其余2例均為2級放射性肺損傷，IFI組未見。2組骨髓抑制、消化道反應(yīng)、放射性食管損傷的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表5。

Tab.4 Comparison of failure patterns between ENI group and IFI group表4 ENI組和IFI組病例失敗模式比較 例（%）

Tab.5 The adverse reactions of ENI group and IFI group表5 ENI組和IFI組病例不良反應(yīng)分析 （例）

3 討論

調(diào)強(qiáng)放射治療是食管癌的重要治療技術(shù)之一，而照射靶區(qū)的設(shè)定是調(diào)強(qiáng)放療的基礎(chǔ)，理想的放療靶區(qū)應(yīng)在提高局部控制率、延長患者生存期的同時，最大限度減少正常組織的急性及晚期放射性損傷。目前同步放化療已成為非手術(shù)食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式［4］，其在顯著提高食管癌療效的同時，也明顯增加了毒副反應(yīng)。雖然選ENI對食管癌的高危淋巴引流區(qū)進(jìn)行了預(yù)防性照射，但隨著CTV的擴(kuò)大，必然會增加正常器官的受照射劑量。本研究結(jié)果提示ENI組和IFI組患者急性不良反應(yīng)的發(fā)生率無明顯差異，與以往文獻(xiàn)報道基本相似［5-6］，但遠(yuǎn)期放射性損傷尚待長期隨訪。

食管癌放射治療失敗的主要原因是照射野內(nèi)局部未控或復(fù)發(fā)（區(qū)域失?。┖瓦h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Button等［7］研究了145例接受根治性放療的食管癌患者，將食管病灶的GTV上下外放2 cm作為CTV；再將CTV上下外放1 cm作為PTV。結(jié)果顯示共72例患者發(fā)生局部和（或）區(qū)域失敗，其中94%的患者發(fā)生野內(nèi)復(fù)發(fā)，發(fā)生野外復(fù)發(fā)的僅有3例，認(rèn)為放療療效和淋巴結(jié)照射范圍無明顯相關(guān)性。汪杰華等［8］報道了43例初治的局部晚期食管鱗癌患者，行IFI治療后共25例治療失敗，其中僅1例出現(xiàn)照射野外區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示食管鱗癌放射治療靶區(qū)僅包括可見病灶，而不進(jìn)行選擇性淋巴結(jié)區(qū)域預(yù)防照射時，照射野外區(qū)域發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率較小。另有文獻(xiàn)報道食管癌行IFI治療后照射野外區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的概率僅為4%～8%［9-10］。本研究結(jié)果顯示2組治療失敗共35例（40.7%），野內(nèi)失敗和遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移仍然是主要的失敗方式；其中ENI組和IFI組各有2例野外失敗病例，提示IFI并沒有增加照射野外的區(qū)域淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，這可能是因?yàn)橐皟?nèi)失敗及遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的死亡掩蓋了后期可能出現(xiàn)的野外區(qū)域淋巴結(jié)的失敗。姬凱等［11］從劑量學(xué)的角度分析了29例行三維適形放療IFI的食管鱗癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)絕大部分高危淋巴引流區(qū)均受到了較高劑量照射，并且當(dāng)IFI治療時鄰近淋巴引流區(qū)收到一定劑量的不經(jīng)意照射（IID）對控制亞臨床轉(zhuǎn)移起一定作用。本研究結(jié)果顯示2組患者的近期療效、1年生存率、無進(jìn)展生存率、局部控制率相當(dāng)，與既往文獻(xiàn)報道結(jié)果相似［12-13］。

綜上所述，食管癌行根治性放療時，ENI雖然考慮到了高危淋巴引流區(qū)的預(yù)防照射，但患者的近期療效、失敗模式、不良反應(yīng)發(fā)生率等與IFI相似。故為了盡可能減少正常組織的受照劑量，建議選擇照射范圍較小的IFI治療。然而本研究樣本量較少，隨訪時間較短，仍需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心研究來進(jìn)一步驗(yàn)證2種靶區(qū)勾畫的療效差異。

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