W H O III級(jí)腦膜瘤預(yù)后的影響因素☆

佟學(xué)志 王江飛

2016 年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理分型中，WHO III級(jí)腦膜瘤包括乳頭型、橫紋肌型和間變（惡性）型[1]。此類(lèi)腦膜瘤具有發(fā)病率相對(duì)較低，生長(zhǎng)迅速，惡性程度高、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，患者預(yù)后較差。關(guān)于WHO III級(jí)腦膜瘤預(yù)后研究目前較少。2010年3月至2017年3月于北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科診治腦膜瘤患者7616例，其中WHO III級(jí)腦膜瘤患者169例，占同期腦膜瘤患者總數(shù)的2.22%，與以往報(bào)道相近[2-3]。分析其中資料完整且手術(shù)后經(jīng)病理確認(rèn)的60例WHO III級(jí)腦膜瘤患者資料，探討術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival,PFS）、總生存期（overal survival,OS）的影響因素。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 2010年3月至2017年3月于天壇醫(yī)院神經(jīng)外經(jīng)手術(shù)治療、病理確診為WHO III級(jí)腦膜瘤的患者，排除患有嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病、術(shù)后因急性并發(fā)癥死亡的患者。

1.2 方法 通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集患者基本資料，每半年對(duì)患者進(jìn)行門(mén)診或電話(huà)隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)截止時(shí)間至2017年10月，了解放療與否，PFS及OS。無(wú)進(jìn)展生存期：從手術(shù)后到患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。腫瘤進(jìn)展(progressive disease,PD)：患者出現(xiàn)腫瘤相關(guān)的臨床癥狀或影像學(xué)上出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、增大。總生存期：從手術(shù)后至任何原因引起死亡的時(shí)間。失訪(fǎng)和至隨訪(fǎng)結(jié)束仍未復(fù)發(fā)或死亡的作為結(jié)尾值。根據(jù)患者術(shù)前及術(shù)后MRI、手術(shù)記錄判定腫瘤大小、部位及切除程度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0進(jìn)行分析。單個(gè)分組變量的生存分析應(yīng)用Log Rank（Mantel-Cox）檢驗(yàn)法，多種變量對(duì)生存期的影響采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。納入的影響因素有：年齡、性別、腫瘤大小、部位、手術(shù)史、切除程度、手術(shù)后是否行放射治療及病理類(lèi)型[2]。檢測(cè)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 男32例，女28例。年齡4～74歲，中位年齡48（39,59）歲?；颊咧饕R床癥狀與腫瘤部位有關(guān)，包括頭痛44例、頭暈4例、嘔吐8例、肢體抽搐5例、走路不穩(wěn)5例、言語(yǔ)不利3例、視力下降2例、吞咽困難1例。凸面腦膜瘤8例，非凸面腦膜瘤52例。腫瘤最大直徑1.0～8.5cm。病理診斷：乳頭狀腦膜瘤16例，橫紋肌型腦膜瘤5例，間變（惡性）腦膜瘤39例。

隨訪(fǎng)的60例患者中41例出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，無(wú)進(jìn)展生存期3～63個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為18（9，34）個(gè)月。 27 例患者死亡，總生存期 5～64 個(gè)月，中位總生存期為 27（17，44）個(gè)月。37 例接受放射治療。既往手術(shù)后復(fù)發(fā)患者30人，新診斷患者30人，見(jiàn)圖1。

2.2 影響無(wú)進(jìn)展生存期的單因素分析 分別以年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤部位、手術(shù)史、切除程度、術(shù)后放療、病理類(lèi)型進(jìn)行單因素生存分析，結(jié)果表明患者年齡（P=0.048）、腫瘤部位（P=0.043）、手術(shù)后放射治療（P＜0.001）、既往手術(shù)史（P=0.007）和病理類(lèi)型（P=0.048）對(duì)患者的無(wú)進(jìn)展生存期的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年齡＜40歲患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期57個(gè)月，年齡≥40歲患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期17個(gè)月。凸面腦膜瘤中位無(wú)進(jìn)展生存期8個(gè)月，非凸面腦膜瘤中位無(wú)進(jìn)展生存期25個(gè)月。術(shù)后放療患者中位無(wú)進(jìn)展生存期45個(gè)月，未放療患者中位無(wú)進(jìn)展生存期12個(gè)月。新診斷患者中位無(wú)進(jìn)展生存期33個(gè)月，復(fù)發(fā)患者中位無(wú)進(jìn)展生存期15個(gè)月。病理類(lèi)型為乳頭型腦膜瘤患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為39個(gè)月，病理類(lèi)型為非乳頭型腦膜瘤患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為16個(gè)月。性別、切除程度及腫瘤大小對(duì)患者的無(wú)進(jìn)展生存期的影響沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表 1、圖 2。

2.3 影響無(wú)進(jìn)展生存期多因素分析 將年齡、腫瘤部位、手術(shù)史、術(shù)后放療、病理類(lèi)型等作為影響因素代入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中，結(jié)果顯示放療（P＜0.001）對(duì)患者無(wú)進(jìn)展生存期的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表 2）。

2.4 影響總生存期的因素分析 對(duì)60例腦膜瘤患者進(jìn)行單因素、多因素分析時(shí)未發(fā)現(xiàn)有影響因素對(duì)患者總生存期的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （表1），見(jiàn)圖3。

圖1 生存曲線(xiàn) A：60例WHO III級(jí)腦膜瘤的無(wú)進(jìn)展生存期。B：60例WHO III級(jí)腦膜瘤的總生存期

3 討論

圖2 無(wú)進(jìn)展生存期曲線(xiàn) （PFS）A:以年齡為分組的無(wú)進(jìn)展生存期。B：凸面腦與非凸面腦膜瘤的無(wú)進(jìn)展生存期。C：乳頭與非乳頭型腦膜瘤的無(wú)進(jìn)展生存期。D：是否為復(fù)發(fā)患者的無(wú)進(jìn)展生存期。E：術(shù)后是否放療患者的無(wú)進(jìn)展生存期。F：手術(shù)全切與否的患者的無(wú)進(jìn)展生存期

圖3 總生存期曲線(xiàn)（OS）A:患者手術(shù)全切與否患者的總生存期。B：術(shù)后是否放療患者的總生存期

腦膜瘤是顱內(nèi)最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤，其中WHO III級(jí)腦膜瘤表現(xiàn)為發(fā)病率低、生長(zhǎng)活躍，具有侵襲性等特點(diǎn)。DURAND A研究[4]表明：WHO III級(jí)腦膜瘤中年齡小的總生存期更長(zhǎng)，提示青年患者具有更強(qiáng)的耐受力。本組發(fā)病年齡4～47歲，中位年齡48（39,59）歲，通過(guò)單因素分析發(fā)現(xiàn)年齡＜40歲的患者較年齡≥40歲患者的PFS時(shí)間長(zhǎng)，但OS并無(wú)明顯延長(zhǎng)，與上述文獻(xiàn)結(jié)果不同。BONDY M研究[5]表明良性腦膜瘤發(fā)病存在性別優(yōu)勢(shì)，女：男比例達(dá)2:1，對(duì)于育齡期人群而言，女男比例高達(dá)3.15：1，但WHO III級(jí)腦膜瘤中并無(wú)性別優(yōu)勢(shì)，相反，男性患者稍多，本研究60例患者中男32例，女28例，無(wú)性別優(yōu)勢(shì)，提示W(wǎng)HO III級(jí)腦膜瘤與其他級(jí)別腦膜瘤臨床特征不同。VOSS M研究[6]發(fā)現(xiàn)：腦膜瘤發(fā)生的部位與WHO病理分級(jí)相關(guān)，位于凸面、大腦鐮及腦室內(nèi)的腦膜瘤常為高級(jí)別腦膜瘤，而位于顱底及后顱窩底的常為良性腦膜瘤。本研究統(tǒng)計(jì)顯示位于凸面、大腦鐮及腦室內(nèi)腫瘤共41例，占 （WHO III級(jí)腦膜瘤的）68.3%，而位于顱底及后顱窩占31.7%。單因素生存分析表明腫瘤位于凸面WHO III級(jí)的較非凸面的更易復(fù)發(fā)，預(yù)后更差，但總生存期無(wú)差別。分析易復(fù)發(fā)原因如下：①凸面腦膜瘤生長(zhǎng)空間較廣，出現(xiàn)癥狀晚，往往發(fā)現(xiàn)較遲；②凸面腦膜瘤基底廣，侵襲范圍大，往往難以全部切除；③凸面腦膜瘤可供腫瘤播散的范圍較廣。

表1 單因素分析結(jié)果

表2 PFS的多因素分析結(jié)果

WHO III級(jí)腦膜瘤的主要治療方式為手術(shù)治療。 CHAMPEAUX C 和 SHAN B 研究[3，7-8]表明手術(shù)切除程度與腦膜瘤生存預(yù)后相關(guān)，即手術(shù)切除越徹底，腫瘤復(fù)發(fā)率越低，患者生存期越長(zhǎng)。但本研究發(fā)現(xiàn)WHO III級(jí)腦膜瘤手術(shù)切除程度與患者的復(fù)發(fā)和總生存期的關(guān)系并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Simpson認(rèn)為腦膜瘤腫瘤復(fù)發(fā)最有可能的原因是術(shù)中腫瘤的播散。本文統(tǒng)計(jì)表明全切除未能明顯延長(zhǎng)WHOIII級(jí)腦膜瘤的PFS及OS，分析原因有：①WHO III級(jí)腦膜瘤惡性程度高，腫瘤細(xì)胞的侵襲和增殖能力強(qiáng)，很容易導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在術(shù)中的播散從而造成腫瘤復(fù)發(fā)；②術(shù)前影像顯示腫瘤形態(tài)不規(guī)則、多處病灶、壞死囊性變較多，切除困難；③術(shù)中也可觀察到腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)腦組織及周?chē)B骨，較難切除；④術(shù)者未能對(duì)切除程度進(jìn)行真實(shí)客觀的分級(jí)。手術(shù)后放療是WHO III級(jí)腦膜瘤重要的輔助治療手段，但WHO III級(jí)腦膜瘤術(shù)后行放射治療能否降低腫瘤的復(fù)發(fā)率仍在討論中[8-9]，有學(xué)者認(rèn)為腦膜瘤對(duì)放療不敏感，僅用于良性腦膜瘤和腫瘤部分切除的患者。相反，有回顧性研究表明放療能提高惡性腦膜瘤患者的生存期。本研究顯示有術(shù)后放射治療病人的PFS較術(shù)后未放射治療的延長(zhǎng)，提示術(shù)后放射治療能夠有效延長(zhǎng)腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間。

綜上所述，WHO III級(jí)腦膜瘤發(fā)病率低，生長(zhǎng)迅速，復(fù)發(fā)率高，PFS及OS均較短，臨床特征與低級(jí)別腦膜瘤具有較大差異。術(shù)后放療可有效延長(zhǎng)PFS。由于本研究樣本量較小，一些陰性結(jié)果可能是樣本量不足造成的，有待進(jìn)一步大樣本研究。

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