重度子癇前期合并胎兒生長受限孕婦妊娠晚期血清氧化蛋白產(chǎn)物和胱抑素C水平表達(dá)及其臨床意義

韓靜 初曉麗 方渝 溫華生 蔡淑媛 華建江

【摘要】 目的：探討重度子癇前期合并胎兒生長受限孕婦妊娠晚期血清氧化蛋白產(chǎn)物（Advanced oxidation protein products，AOPP）和胱抑素C（Cystatin C，Cys-C）水平表達(dá)及其臨床意義。方法：選取2015年6月-2016年12月就診本院的重度子癇前期合并胎兒受限的孕婦40例設(shè)為研究組，根據(jù)預(yù)后情況分為預(yù)后不良組（28例）和預(yù)后良好組（12例），同期選取40例正常晚期妊娠的孕婦為對照組，采用免疫散射濁度法、免疫比濁法檢測所有研究對象血清Cys-C和AOPP，比較研究組和對照組血清AOPP和Cys-C表達(dá)水平，并分析兩者表達(dá)水平預(yù)測預(yù)后情況的臨床價(jià)值。結(jié)果：研究組血清AOPP和Cys-C水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；預(yù)后不良組血清AOPP和Cys-C水平均高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，血清AOPP和Cys-C水平與預(yù)后情況呈一定相關(guān)性（r=0.721 541，P<0.05）；ROC曲線分析顯示，血清AOPP和Cys-C水平預(yù)測重度子癇前期及胎兒生長受限孕婦預(yù)后具有良好的評(píng)估價(jià)值。結(jié)論：重度子癇前期及胎兒生長受限孕婦妊娠晚期血清AOPP和Cys-C水平明顯升高，且AOPP和Cys-C水平與患者的妊娠結(jié)局有著重要的相關(guān)性，提示動(dòng)態(tài)監(jiān)測兩者變化趨勢有助于評(píng)估預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 重度子癇前期； 胎兒生長受限； 氧化蛋白產(chǎn)物； 胱抑素C

【Abstract】 Objective：To discuss the expression and significance of serum serum cystatin C and AOPP in severe preeclampsia in combination with fetal growth restriction.Method：40 patients with severe preeclampsia in combination with fetal growth restriction from June 2015 to December 2016 were selected and assigned as research group， according to the prognosis they were devided into poor prognosis group （28 cases） and good prognosis group （12 cases）.In the same period， 40 pregnant women with normal late pregnancy were selected and assigned as control group. The serum Cys-C and AOPP of all subjects were detected by immunoassay and turbidimetric method.The serum AOPP and Cys-C expression levels in the research group and the control group were compared.The clinical value of predicting the prognosis of the two groups were analyzed.Result：Serum AOPP and Cys-C levels in research group were higher than those of control group， the differences were statistically significant（P<0.05）. Serum AOPP and Cys-C levels of poor prognosis group were higher than those of good prognosis group， the differences were statistically significant（P<0.05）.According to Spearman correlation analysis， serum AOPP and Cys-C levels were correlated with prognostic conditions （r=0.721 541，P<0.05）.ROC curve analysis showed that the serum AOPP and Cys-C levels predicted the prognosis of pregnant women with severe preeclampsia in combination with fetal growth restriction had good evaluation value.Conclusion：The serum AOPP and Cys-C levels of severe preeclampsia in combination with fetal growth restriction women in the second trimester is higher than normal pregnant women，which is related to genesis of preeclampsia and adverse pregnant outcomes.

【Key words】 Severe preeclampsia； Fetal growth restriction； AOPP； Cys-C

First-authors address：Shajing Peoples Hospital，Shenzhen 518104，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.04.004

子癇前期是妊娠期間特有的一種并發(fā)癥，主要特征為妊娠20周后持續(xù)出現(xiàn)高血壓、蛋白尿，對母兒構(gòu)成了嚴(yán)重的生命威脅。胎兒生長受限是指胎兒在母體子宮內(nèi)受各種因素影響下而未達(dá)到其生長潛能，是圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一[1-2]。妊娠合并癥中，子癇前期是胎兒生長受限發(fā)生主要原因。有研究顯示，子癇前期的發(fā)生與機(jī)體氧自由基的生成及氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。血清氧化蛋白產(chǎn)物（Advanced oxidation protein products，AOPP）是白蛋白經(jīng)自由基氧化后生成的蛋白交接產(chǎn)物，是機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)時(shí)的重要促炎介質(zhì)[3-4]。有研究顯示，子癇前期的早期存在腎臟功能損害，早期的腎功能變化對子癇前期的早期診斷有著重要的意義，胱抑素C（Cystatin C，Cys-C）是反映腎臟早期受損、濾過功能下降的敏感指標(biāo)[5-6]。本研究通過分析重度子癇前期及胎兒生長受限孕婦和正常晚期孕婦血清AOPP和Cys-C水平變化，探討兩者與患者不良妊娠結(jié)局出現(xiàn)的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月-2016年12月于就診于本院的重度子癇前期合并胎兒受限的孕婦40例為研究組，根據(jù)預(yù)后情況分為預(yù)后不良組（28例）和預(yù)后良好組（12例）。同期選取40例產(chǎn)檢結(jié)果均無異常的正常晚期妊娠的孕婦為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）為首次確診為重度子癇前期合并胎兒生長受限，還未接受過肝素、阿司匹林等藥物治療者；（2）在產(chǎn)前未發(fā)現(xiàn)有明顯的肝臟功能異常者；（3）臨床資料完整者，均在知情下自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）雙胎妊娠、合并糖尿病、風(fēng)濕、類風(fēng)濕及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病者；（2）妊娠前高血壓孕婦，妊娠前腎臟病變者。本研究通過本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。根據(jù)第八版《婦產(chǎn)科學(xué)》重度子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)為：妊娠20周后血壓持續(xù)升高，收縮壓≥160 mm Hg，舒張壓≥110 mm Hg，尿蛋白24 h的定量為3～5 g/24 h，可能伴有PLT、乳酸脫氫酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶等異常，出現(xiàn)頭痛、視物模糊、右上腹疼痛、肺水腫、胎盤早剝等癥狀。胎兒生長受限診斷標(biāo)準(zhǔn)為：孕37周后胎兒出生體重<2 500 g，或在孕齡平均體質(zhì)重2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以下，或在孕齡平均體重第10百分位數(shù)以下[7]。

1.2 血清AOPP和Cys-C水平檢測方法 研究組于患者入院1 h內(nèi)采其靜脈血3 mL，以3 000 r/min速度離心10 min，取上層清液置于-20 ℃冰箱內(nèi)保存，24 h內(nèi)檢測完畢。采用免疫散射濁度法測定Cys-C，試劑盒由德國Dade Behring公司生產(chǎn)，儀器選用貝克曼公司的LX20全自動(dòng)生化分析儀。采用免疫比濁法測定AOPP，試劑盒由美國R&D;公司生產(chǎn)，儀器選用Acclaim LM高效液相色譜儀（由美國Bio Rad公司生產(chǎn)）。對照組于晚孕產(chǎn)前檢查，抽取靜脈血，于1 h內(nèi)檢驗(yàn)科檢測血清AOPP和Cys-C水平。

1.3 追蹤隨訪 隨訪所有患者妊娠結(jié)局情況，其中不良妊娠結(jié)局包括：胎兒死于宮內(nèi)、胎兒窒息、低蛋白血癥、羊水過少、臍血流比值升高、心功能衰竭、HELLP綜合征、子癇、胎盤早剝等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；對計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 研究組年齡25～29歲，平均（28.47±0.87）歲；孕周34～35周，平均（34.52±0.52）周；孕次1～2次，平均（1.62±0.24）次；產(chǎn)次1～2次，平均（1.06±0.05）次。對照組年齡23～27歲，平均（27.34±0.74）歲；孕周34～35周，平均（34.47±0.48）周；孕次1～2次，平均

（1.43±0.30）次；產(chǎn)次1～2次，平均（1.10±0.07）次。兩組孕周、孕次、產(chǎn)次等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者血清AOPP和Cys-C水平比較 研究組血清AOPP和Cys-C水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 研究組預(yù)后血清AOPP和Cys-C水平比較 預(yù)后不良組血清AOPP和Cys-C水平均高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 血清AOPP和Cys-C水平與預(yù)后情況的相關(guān)性分析 經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，血清AOPP和Cys-C水平與預(yù)后情況呈一定相關(guān)性（r=0.721 541，P<0.05）。

2.5 血清AOPP和Cys-C水平預(yù)測預(yù)后情況的ROC曲線分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清AOPP的臨界值為72.36 μmol/L，其預(yù)測重度子癇前期及胎兒生長受限孕婦妊娠預(yù)后情況的敏感度為75.00%（21/28），特異度為75.00%（9/12），準(zhǔn)確性為75.00%（30/40）；血清Cys-C的臨界值為1.40 mmol/L，其預(yù)測重度子癇前期及胎兒生長受限孕婦妊娠預(yù)后情況的敏感度為85.71%（24/28），特異度為66.67%（8/12），準(zhǔn)確性為80.00%（32/40）。見圖1。

3 討論

子癇前期是一種特發(fā)性的妊娠疾病，會(huì)累及機(jī)體多個(gè)臟器，可能會(huì)使絨毛浸潤出現(xiàn)障礙，胎盤淺著床，發(fā)生血管內(nèi)皮功能障礙，使機(jī)體免疫功能異常，胎盤供血不足，導(dǎo)致胎兒營養(yǎng)攝取不足，胎兒出現(xiàn)生長受限。重度子癇前期合并胎兒生長受限較為容易出現(xiàn)胎兒窘迫、胎盤早剝等不良妊娠結(jié)局[8-9]。許多研究表明，子癇前期發(fā)病機(jī)制與免疫炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、腎臟功能等方面有關(guān)[10]。

AOPP是由于白蛋白經(jīng)氧化應(yīng)激反應(yīng)及自由基催化后生成的蛋白連接產(chǎn)物，可刺激腫瘤壞死因子α分泌，促進(jìn)其他炎癥因子生成和釋放，激活機(jī)體氧化活性，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。有研究顯示，AOPP水平能預(yù)測機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)程度，同時(shí)是機(jī)體重要的促炎介質(zhì)[11-12]。本研究中研究組AOPP水平明顯高于對照組，提示AOPP可能參與重度子癇前期合并胎兒生長受限發(fā)生、發(fā)展，可能因?yàn)锳OPP誘導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。本研究中預(yù)后不良組AOPP水平明顯高于預(yù)后良好組，進(jìn)一步ROC曲線分析顯示，血清AOPP和Cys-C水平預(yù)測重度子癇前期及胎兒生長受限孕婦預(yù)后具有良好的評(píng)估價(jià)值，提示可通過檢測AOPP水平來預(yù)測不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，對指導(dǎo)臨床決策，降低母兒子癇前期相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生有重要意義。

子癇前期最常受累器官是腎臟，可能會(huì)導(dǎo)致腎臟血流量降低，降低腎小球?yàn)V過率，甚至導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)損傷。Cys-C幾乎全部由腎小球?yàn)V過和完全被腎小球重吸收和降解，對評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過功能具有較高的靈敏度和特異度[13-14]。有研究顯示，Cys-C是子癇前期的一個(gè)早期預(yù)測指標(biāo)[15-16]。本研究中研究組血清Cys-C水平明顯高于對照組，可能因?yàn)樽影B前期時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管內(nèi)皮持續(xù)炎癥反應(yīng)，引起其增生，出現(xiàn)血壓持續(xù)升高，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管部分或完全阻塞，腎小球?yàn)V過功能降低，而導(dǎo)致Cys-C聚集于體內(nèi)。因此，對子癇前期高危人群動(dòng)態(tài)檢測Cys-C水平變化，可能是早期發(fā)現(xiàn)子癇前期的有效指標(biāo)。本研究中預(yù)后不良組血清Cys-C水平明顯高于預(yù)后良好組，進(jìn)一步ROC曲線分析，其預(yù)測重度子癇前期及胎兒生長受限孕婦預(yù)后具有良好的評(píng)估價(jià)值，則提示在孕期保健過程中要重視對Cys-C水平監(jiān)測，尤其是子癇前期高危人群，便于及早發(fā)現(xiàn)腎功能的損害，及時(shí)診斷、治療，適時(shí)終止妊娠，利于降低母嬰的死亡率，改善妊娠結(jié)局。

綜上所述，重度子癇前期及胎兒生長受限孕婦妊娠晚期血清AOPP和Cys-C水平明顯升高，且AOPP和Cys-C水平與患者的妊娠結(jié)局有著重要的相關(guān)性，在有效減少孕婦的子癇前期出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥等方面發(fā)揮著重要的作用。

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（收稿日期：2017-10-23） （本文編輯：周亞杰）