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    鹽酸林可霉素原料藥穩(wěn)定性研究

    2018-04-25 03:07:23劉學(xué)威王靈靈李貴文王留國秦寶福
    山東化工 2018年7期
    關(guān)鍵詞:林可霉素雜質(zhì)鹽酸

    劉學(xué)威,王靈靈,薛 娟,李貴文,王留國,秦寶福

    (1.西北農(nóng)林科技大學(xué),陜西 西安 712100;2.天方藥業(yè)有限公司,河南 駐馬店 463000)

    鹽酸林可霉素是一種高效的抗革蘭陽性菌的抗生素,在體內(nèi)分布廣??蛇M(jìn)入骨髓和骨組織,臨床廣泛用于呼吸系統(tǒng)骨髓炎及軟組織感染等病癥的治療,尤其適用于對青霉素和紅霉素過敏的病人[1]。本研究采用極限試驗法加快鹽酸林可霉素中組分的分解變化,以高效液相色譜(HPLC)法測定其含量變化,考察鹽酸林可霉素產(chǎn)品在運輸過程中產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

    1 儀器和材料

    1.1 儀器

    HWS-250智能型恒溫恒濕箱(寧波海曙賽福試驗儀器廠),儀器CP225D天平(北京賽多利斯有限公司),DK-S22型電熱恒溫水浴鍋(上海精宏試驗設(shè)備有限公司),KQ5200B型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司),DL31卡爾菲休氏水分滴定儀(瑞士梅特列公司),Agilent1200高效液相色譜儀(美國安捷倫公司)。

    1.2 試劑

    乙腈,甲醇,氨水,超純水,鹽酸林可霉素標(biāo)準(zhǔn)品批號n○3,雜質(zhì)鑒別標(biāo)準(zhǔn)品n○1(來源EDQM),鹽酸林可霉素樣品批號A1、A2、A3(天方藥業(yè)有限公司)。

    2 方法和結(jié)果

    2.1 穩(wěn)定性考察指標(biāo)

    2.1.1 色譜條件

    色譜柱:250 mm×4.6 mm×5μm,SUPELCOSIL LC-8-DB,頂端封尾堿基去活的辛烷基甲硅烷基硅膠為填充劑;柱溫:50℃;檢測波長:210 nm;流速:1 mL/min;進(jìn)樣量:20μL;

    pH值6.1緩沖液:(取34g的濃磷酸溶解于900mL的色譜級純化水中,用濃氨水調(diào)pH值至6.1,再用色譜級純化水稀釋至1000 mL);

    流動相∶甲醇∶乙腈∶緩沖液=8∶17∶75(V∶V∶V),混勻后用微孔濾膜(φ0.45μm)過濾備用。

    2.1.2 對照品制備

    取25.0 mg的鹽酸林可霉素對照品,精密稱定,置于10.0 mL容量瓶中,用流動相溶解并稀釋至刻度。

    2.1.3 供試品溶液制備

    取25.0 mg的鹽酸林可霉素樣品,精密稱定,置于10.0 mL容量瓶中,用流動相溶解并稀釋至刻度。

    2.1.4 線性關(guān)系考察

    取對照品100 mg,精密稱定,置于20 mL容量瓶中,用流動相溶解定容搖勻,制成相對標(biāo)準(zhǔn)濃度200%的對照品貯備液,然后用流動相分別配制成0.1、0.4、0.8、1.0、1.2倍對照品溶液,每個樣進(jìn)樣3次,記錄峰面積。取每個樣品平均值,以峰面積為縱坐標(biāo),濃度為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程:Y=7.0×10-5X-0.0199,相關(guān)系數(shù)R2=0.99983,r=0.9991。結(jié)果表明鹽酸林可霉素在0.0003~3.0 mg/mL的范圍內(nèi)有良好的線性關(guān)系。

    2.1.5 精密度試驗

    取上述1.0倍濃度鹽酸林可霉素對照液,連續(xù)進(jìn)樣6針,峰面積RSD值為0.07%,進(jìn)樣精密度高,重復(fù)性好

    2.1.6 定量限與檢測限試驗

    將對照液逐步稀釋,信噪比約大于等于10的濃度為定量限濃度,信噪比約大于等于3的濃度為檢測限濃度。定量限要低于忽略限度。經(jīng)過確認(rèn)該方法的定量限濃度為0.0003 mg/mL,相對標(biāo)準(zhǔn)濃度0.03%;檢測限濃度為0.00009 mg/mL,相對標(biāo)準(zhǔn)濃度0.009%。

    2.1.7 溶液穩(wěn)定性試驗

    將供試樣品溶液每小時進(jìn)樣一次,考察24h內(nèi)溶液的穩(wěn)定性,主成分鹽酸林可霉素的峰面積以RSD值計算(RSD不得大于0.85%),林可霉素B和其他有關(guān)物質(zhì)的含量的絕對值在±0.1%,并不得檢查出新的雜質(zhì),否則認(rèn)為溶液不穩(wěn)定,需要在溶液變化發(fā)生之前進(jìn)樣。對24次進(jìn)樣結(jié)果分析后,主成分鹽酸林可霉素RSD為0.23%,雜質(zhì)A絕對值0.0%,雜質(zhì)B絕對值0.0%,總雜質(zhì)絕對值0.0%,林可霉素B絕對值0.0%。說明鹽酸林可霉素供試液在24 h內(nèi)是穩(wěn)定的。液相色譜圖如圖1。

    圖1 液相色譜圖

    方法學(xué)考察結(jié)果表明,該方法專屬性強,精密度高,定量限與檢測限低于忽略限度,線性關(guān)系良好,濃度范圍寬,溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好,適合本試驗對鹽酸林可霉素含量與有關(guān)物質(zhì)的檢測。

    2.1.8 樣品的測定

    分別將對照品溶液與供試品溶液按上述色譜條件測定,記錄峰面積,計算含量與有關(guān)物質(zhì)。

    2.2 方法

    極限試驗:取市售批號A1、A2、A3三批,按照模擬市售包裝成小桶狀,將樣品在60℃±2℃,RH75±5%的條件下放置2個月,分別于第一個月末和第二個月末取樣檢測,如果檢測結(jié)果不合格停止試驗,如果試驗正常放入25℃±2℃,RH60±5%智能恒溫恒濕箱中繼續(xù)考察。

    長期試驗:將樣品放在25℃±2℃,RH60±5%智能恒溫恒濕箱中,以極限試驗結(jié)束時間為0個月,每年檢測一次至48個月,按時取樣考察。如果不合格停止試驗。

    3 結(jié)果與討論

    3.1 極限試驗結(jié)果

    在進(jìn)行兩個月極限試驗后,鹽酸林可霉素的性狀與外觀均未發(fā)生變化,把水分和液相的檢測結(jié)果輸入Minitab處理后如圖2。

    圖2 水分、林可霉素B、含量、總雜質(zhì)與時間的散點圖

    通過統(tǒng)計表可知在極限試驗2個月后,水分有輕微的升高。鹽酸林可霉素主成分RSD值變化分別為0.27%、0.35%、0.25%;林可霉素B和有關(guān)物質(zhì)變化均在±0.1%以內(nèi)。在目前使用的包裝樣式下,鹽酸林可霉素具有較好的穩(wěn)定性。把水分和總含量結(jié)果分別用Minitabe穩(wěn)定性考察工具進(jìn)行處理,結(jié)果如圖3和圖4。

    圖3 所有批次的穩(wěn)定性(水分)

    圖4 所有批次的穩(wěn)定性(含量)

    根據(jù)結(jié)果分析,鹽酸林可霉素在極限試驗中水分合格方程為:水分=0.0407+0.000833月,在極限條件下推測約3.8月水分將不合格。

    Minitab計算含量回歸方程如下:

    批次

    A1 含量 = 0.99317 - 0.002167 月

    A2 含量 = 0.99317 - 0.002167 月

    A3 含量 = 0.99750 - 0.002167 月

    估計穩(wěn)定期

    規(guī)格下限 = 0.96 規(guī)格上限 = 1.02

    穩(wěn)定期 = 以 95% 確信至少 50% 的響應(yīng)在規(guī)格限內(nèi)的時間期間

    批次 穩(wěn)定期(月)

    A1 8.8686

    A2 8.8686

    A3 9.9833

    整體 8.8686

    經(jīng)過分析,在極限條件下約8.9月鹽酸林可霉素含量能夠符合質(zhì)量要求。

    鹽酸林可霉素的極限穩(wěn)定性結(jié)果說明本包裝在高溫高濕復(fù)雜環(huán)境中2個月能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量。經(jīng)過極限試驗后對鹽酸林可霉素長期穩(wěn)定性是否影響,需要進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗。

    3.2 長期試驗結(jié)果

    以極限試驗結(jié)束時間為0個月,把上述樣品置于25℃±2℃、RH60±5%智能恒溫恒濕培養(yǎng)箱中,分別于第12、24、36、48個月取樣分析,并與0月結(jié)果比較,判斷本品的穩(wěn)定性。

    把所有批次試驗結(jié)果輸入Minitab后進(jìn)行處理分析結(jié)果如圖5和圖6。

    圖5 水分、林可霉素B、含量、總雜質(zhì)與月的散點圖

    在長期試驗中,水分有較好的穩(wěn)定性無顯著變化(P>0.05);林可霉素B呈現(xiàn)下降趨勢,降解趨勢方程 林可霉素B = 0.0236 - 0.000042 月,含量有下降趨勢,總雜質(zhì)變化不大。

    圖6 雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、任一雜質(zhì)、總雜質(zhì)與月的散點圖

    在雜質(zhì)檢測中,特定雜質(zhì)與非特定雜質(zhì)變化不大,體現(xiàn)出鹽酸林可霉素當(dāng)前包裝在常溫中具有較好的穩(wěn)定性。

    圖7 所有批次的穩(wěn)定性

    使用Minitabe穩(wěn)定性試驗工具分析含量結(jié)果后(圖7),得出含量擬合線方程:含量=0.989-0.000147月,穩(wěn)定期=141.41月。

    鹽酸林可霉素原料藥經(jīng)模擬包裝穩(wěn)定性試驗考察,其試驗結(jié)果經(jīng)數(shù)理統(tǒng)計表明:水分和含量在極限條件下2個月能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量,在極限條件下有關(guān)物質(zhì)也變化甚微。在長期穩(wěn)定性試驗48個月中,鹽酸林可霉素的各項指標(biāo)均變化不大,說明該品種在當(dāng)前包裝條件下性質(zhì)較為穩(wěn)定。在試驗中空氣中濕度對水分測定有直接影響,因此在檢定過程中,應(yīng)注意容器的密封,操作時應(yīng)盡量減少樣品、容器在空氣中暴露的時間,以免吸潮影響樣品真實值測定。

    [1]童 婷.林可霉素發(fā)酵培養(yǎng)基優(yōu)化實驗研究[J].江西化工,2006,12(4):173.

    [2]劉雅華,史 蕙,黃 蓓,等鹽酸林可霉素膠囊穩(wěn)定性考察[J].貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2000,25(1):47.

    [3]國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典(二部)[M]. 北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2015.

    (本文文獻(xiàn)格式:劉學(xué)威,王靈靈,薛娟,等.鹽酸林可霉素原料藥穩(wěn)定性研究[J].山東化工,2018,47(7):22-25.)

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