兩種不同封堵器對不明原因腦卒中合并大量右向左分流患者卵圓孔未閉的療效對比

劉文娟,張玉順,成革勝,杜亞娟,何璐,王星燁,謝學剛

盡管經(jīng)過徹底的檢查和評估，仍有30%～40%的年輕腦卒中幸存者找不到確切的病因[1]。在普通人群中卵圓孔未閉（PFO）的發(fā)生率約為25%[2]，而在不明原因腦卒中（CS）患者中PFO發(fā)生率達34%～77%[3，4]，反常栓塞可能是其病因。CLOSURE Ⅰ、RESPECT和PC試驗3大隨機對照試驗[5-7]陰性結果的公布，引發(fā)了醫(yī)學界對于封堵PFO是否優(yōu)于藥物治療的激烈爭議。如何甄別出高危PFO，使封堵PFO真正為患者帶來獲益，成為大家的關注焦點。

早期公布的RESPECT研究亞組分析顯示，PFO伴大量右向左分流（RLS）患者有更好的治療效果，獲益更明顯，這與流行病學研究相一致。2015年美國經(jīng)導管心血管治療（TCT）學術會議上發(fā)布了RESPECT研究的5年隨訪結果，其亞組分析仍表明，大量RLS的患者封堵PFO后CS發(fā)生相對風險下降75%，從而認為大量RLS的PFO患者從封堵治療獲益更大。但至今尚無大量RLS的PFO患者的相關研究。本研究旨在觀察CS合并大量RLS的PFO患者是否能從PFO封堵治療中獲益，并對比兩種不同封堵器的療效。

1 資料與方法

病例資料：于2013-05至2016-08期間納入西安交通大學第一附屬醫(yī)院123例診斷為CS合并大量RLS的PFO患者。所有患者行PFO封堵術，其中男性75例（61.0%），平均年齡（48.2±12.8）歲；Cardi-O-fix PFO封堵器組80例，Amplatzer PFO封堵器組43例。兩組患者在性別構成、年齡和危險因素等方面均無明顯差異（表1）。

表1 兩組患者的基線臨床資料[例(%)]

CS通過計算機斷層攝影術（CT）、磁共振成像（MRI）或腦血管造影等影像學檢查和3位神經(jīng)病學專家診斷；應用經(jīng)胸超聲心動圖（TTE）或經(jīng)食管超聲心動圖（TEE）診斷PFO，大量RLS則通過經(jīng)胸超聲心動圖右心聲學造影（cTTE）和（或）經(jīng)顱多普勒右心聲學造影（cTCD）識別，如正常呼吸或Valsalva動作后左心房出現(xiàn)簾幕狀微氣泡、心腔渾濁則診斷為大量RLS。懷疑PFO相關的CS、經(jīng)合適的腦影像學檢查（CT、MRI或腦血管造影）及神經(jīng)內科專家評估后，需接受24～72 h動態(tài)心電圖監(jiān)測、頸動脈超聲、下肢血管超聲及實驗室檢查（血液高凝狀態(tài)的監(jiān)測、腫瘤相關腦栓塞的篩查），排除陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動、頸動脈狹窄、腔隙性腦梗死等不需要介入封堵的病例。

超聲流程：超聲心動圖采用GE-vivid7彩色多普勒超聲系統(tǒng)（General Electric Corporation, Norfolk,Virginia），使用探頭頻率2～4 MHz的TTE和探頭頻率為4～7 MHz的TEE。所有患者術前常規(guī)行TTE檢查，圖像不滿意者加做TEE，多切面觀察PFO形態(tài)、大小及結構特征，除外引起腦卒中的其他心源性因素。cTTE符合PFO-RLS的半定量分級[8]Ⅲ級即左心房幾乎充滿微泡、心腔渾濁，為大量RLS；cTCD（DWL MultidopX, ScanMed Medical, Gloucestershire,United Kingdom）采用微泡數(shù)量分級雙側標準[9]，符合Ⅲ級即栓子信號呈簾狀或淋浴型為大量RLS。制備的激活生理鹽水包括8 ml生理鹽、1 ml空氣、同時回抽1 ml血液，將生理鹽水、血液、空氣在兩支注射器間來回推注不少于20次，促使空氣與含有血液的生理鹽水充分混合，制備好后立即“彈丸式”注射，選擇心尖四腔切面，觀察靜息狀態(tài)下右心顯影后及Valsalva動作停止后左心有無微氣泡顯影及顯影的量，一般至少2次，觀察3～5個心動周期[10]。

封堵器及封堵方案：根據(jù)患者卵圓孔的解剖結構特點及個人意愿，選用Cardi-O-fix（北京華醫(yī)圣杰醫(yī)療公司生產(chǎn)）或Amplatzer（AGA Medical/St.Jude Medical,St.Paul,Minnesota）PFO封堵器，兩種封堵器結構及特性類似，Amplatzer PFO封堵器型號有：18/18 mm、18/25 mm、30/30 mm和25/35 mm 4種型號，Cardi-O-fix PFO封堵器另有25/25 mm型號。大多數(shù)簡單PFO基本可以用25 mm封堵器；復雜PFO，亦有相當比例可以選擇25 mm封堵器，如用力不大就將左心房傘拉入右心房，則需35 mm封堵器，無論選擇何種封堵器，都要考慮左、右盤與主動脈的關系，以防密切接觸，防止發(fā)生主動脈侵蝕。所有的封堵器植入由同一有經(jīng)驗的操作者實施。術前48 h口服阿司匹林3～5 mg/kg、氯吡格雷75 mg，每日1次，術前1 h可預防性抗生素。局部麻醉后行股靜脈穿刺，送入動脈鞘管，推注肝素后右心導管行右心房或卵圓窩造影，了解PFO形態(tài)、大小，同時定位，在透視和超聲心動圖監(jiān)測下植入封堵器并觀察有無右向左分流，手術成功后撤出鞘管，壓迫止血。術后低分子肝素10 U/（kg·h）或皮下注射 4 000～5 000 U，2次/d，共48 h，口服阿司匹林3 mg/（kg·d），6個月；氯吡格雷50～75 mg/d，3個月。

隨訪：術后3個月、6個月、12個月隨訪，此后每年隨訪。每次隨訪均需行動態(tài)心電圖監(jiān)測、TTE及cTTE檢查，明確是否存在心房顫動、封堵器栓塞，并了解術后RLS情況。如果PFO完全封堵無殘余的RLS，需第2次復查證實。術后心血管和神經(jīng)科至少2位專家隨訪，通過患者到訪、填寫調查問卷詢問復發(fā)性腦血管事件及術后有無相關并發(fā)癥。懷疑復發(fā)性腦血管事件的患者由3名獨立的神經(jīng)病學專家根據(jù)癥狀、體征進行影像學評估。隨訪至2017-02-28。

統(tǒng)計學方法：數(shù)據(jù)分析采用SPSS 13.0.1版進行。符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量結果表達應用（±s），分類變量的比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。殘余分流的等級資料比較采用非參數(shù)的秩和檢驗（Mann-Whitney U檢驗）。P值＜0.05認為有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組患者的基線超聲特征和手術情況（表2）：Cardi-O-fix PFO封堵器組與Amplatzer PFO封堵器組房間隔瘤分別有11例（13.8%）和9例（20.9%），組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.303）；兩組的PFO直徑也無顯著差異[（2.20±0.73）mm vs （2.10±0.63）mm，P=0.676]。123例均達到手術成功，即無住院期間嚴重不良事件的封堵器植入，1例應用Cardi-O-fix PFO封堵器（型號：18/25 mm）和1例應用Amplatzer PFO封堵器（型號：30/30 mm）的患者，因封堵效果不滿意更換封堵器。術后Cardi-O-fix PFO封堵器組1例患者出現(xiàn)腹股溝血腫，兩組均無動靜脈瘺、假性動脈瘤、心包積液、心律失常、封堵器的移位及侵蝕等手術并發(fā)癥發(fā)生。

兩組患者的隨訪情況（表3）：隨訪時間點分別為術后3個月、6個月、12個月、2年。123例患者均完成6個月隨訪，106例完成12個月隨訪，66例完成2年隨訪。其中陣發(fā)性心房顫動2例，Cardi-O-fix PFO封堵器組1例自行轉復，Amplatzer PFO封堵器組1例經(jīng)藥物轉復。隨訪期間無復發(fā)性腦卒中及死亡事件發(fā)生。超聲隨訪顯示，術后3個月、6個月、12個月、2年的完全封堵率分別為52.8%、69.9%、86.8%和95.5%；Cardi-O-fix PFO封堵器組術后3個月、6個月、12個月、2年的完全封堵分別為48.8%、66.3%、86.1%、94.1%，Amplatzer PFO封堵器組分別為60.5%、76.7%、88.2%、100%，兩組在上述各個隨訪點的完全封堵率及殘余分流上的差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

表2 兩組患者的基線超聲特征和手術情況（±s）

表2 兩組患者的基線超聲特征和手術情況（±s）

注：PFO:卵圓孔未閉。-：無

項目 Cardi-O-fix PFO封堵器組 (n=80)Amplatzer PFO封堵器組 (n=43) P值基線特征房間隔瘤[例 (%)] 11 (13.8) 9 (20.9) 0.303卵圓孔未閉直徑 (mm) 2.20±0.73 2.10±0.63 0.676手術成功 (%) 100 100 1手術時間 (min) 39.46±6.12 39.53±13.44 0.967 X線透視時間 (min) 9.43±2.29 9.23±3.24 0.703住院時間 (d) 7.80±5.30 6.14±3.54 0.068平均鞘型號(mm) 9 9 -不同型號封堵器[例(%)]25 mm 55 (68.75) 23 (53.49) -30 mm 11 (13.75) 11 (25.58) -35 mm 14 (17.75) 9 (20.93) -＞1次放置嘗試[例 (%)] 1 (1.25) 1 (2.33) 0.654

表3 兩組患者的超聲隨訪情況[例(%)]

3 討論

反常栓塞發(fā)生的基礎是RLS，可能與分流量的大小有關，遺憾的是，由于大量研究入選病例中RLS差別較大，故結論出現(xiàn)分歧。Sorensen[11]總結已發(fā)表的臨床隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)絕大部分RLS為少-中量分流，在PICSS研究和SPARC研究中，少于10個氣泡的患者比例分別達到了59%和75%。在CLOSURE I、RESPECT和PC研究中，少于25個氣泡的患者比例（小到中量分流）分別為82%、39%和77%[5-7]。令人驚訝的是，少到中量分流比例最少的RESPECT研究得到了陽性結果，且近遠期結果的亞組分析均表明，大量RLS患者受益尤為明顯[7,12]。上述隨機對照研究納入少至中量RLS患者比例較高，有可能在一定程度上影響了其結果，但目前這一方面仍屬未知，且此方面的報道較少。PFO處理策略中國專家建議[13]及PFO介入治療意大利專家共識[14]均要求，任何反常栓塞綜合征都應有中-大量RLS。鑒于上述研究基礎，本研究僅納入合并大量RLS的CS患者，從而提高PFO患者的受益可能。

鑒于之前的3大隨機對照試驗（CLOSURE Ⅰ、RESPECT和PC研究）中封堵PFO并未優(yōu)于藥物治療的陰性結果，專家分析其存在的缺陷[13]，發(fā)現(xiàn)CLOSURE Ⅰ研究納入標準過于寬松，有1/3的腔隙性腦梗死被認為是CS，且納入的短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者屬主觀判斷；PC研究同樣存在1/3 TIA患者，對TIA的評判標準不一致也有可能影響結果的判斷?？偨Y上述研究的經(jīng)驗教訓，本研究納入更“單純”的CS患者，其CS的診斷均經(jīng)影像學證實，而將主觀判斷的TIA患者排除在外，同時神經(jīng)內科專家排除位于灰質區(qū)的“沉默型”隱源性腦卒中，24小時動態(tài)心電圖檢查排除心原性栓子導致的白質區(qū)的“沉默型”腦梗死。其次，以往研究中使用的封堵器并發(fā)癥高，封堵效果差，殘余分流高（STARFLex封堵器目前已經(jīng)停產(chǎn)）[15]，而本研究應用了更有效的封堵器。

Stortecky等[16]發(fā)現(xiàn)，不同封堵器對于預防CS復發(fā)的效果存在差異，且Amplatzer PFO封堵器預防腦卒中復發(fā)效果最好。2015年的RESPECT研究遠期隨訪結果也表明，Amplatzer PFO封堵器是目前最安全、有效的封堵器。本研究選用了目前公認的Amplatzer PFO封堵器，同時用國產(chǎn)Cardi-O-fix PFO封堵器與其進行對比。Cardi-O-fix PFO封堵器與Amplatzer PFO封堵器的外形及特性類似，但關于Cardi-O-fix PFO封堵器的有效性和安全性研究較少，本研究在CS伴大量RLS患者中對比這兩種PFO封堵器的療效。

本研究納入123例CS合并大量RLS的PFO患者，Amplatzer PFO封堵器組與Cardi-O-fix PFO封堵器組術后隨訪期間均無復發(fā)性腦卒中及死亡事件發(fā)生，可見PFO介入封堵在預防復發(fā)性腦卒中方面可使CS伴大量RLS患者獲益，且兩種封堵器的有效性無明顯差異。術后3個月、6個月、12個月、2年超聲隨訪提示，患者的完全封堵率分別為52.8%、69.9%、86.8%、95.5%，隨著時間的推移，完全封堵率明顯提高，PFO完全閉合使反常栓塞發(fā)生的通道阻斷，此類患者復發(fā)性腦卒中的發(fā)生風險大大減少。

安全性方面，兩組各出現(xiàn)1例陣發(fā)性心房顫動，均恢復竇性心律；Cardi-O-fix PFO封堵器組1例患者出現(xiàn)腹股溝血腫，兩組在心律失常等并發(fā)癥方面的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。Cardi-O-fix PFO封堵器組與Amplatzer PFO封堵器組術后12個月的完全封堵率分別為86.1%和88.2%，2年完全封堵率分別為94.1%和100%（P＞0.05），且各個隨訪點兩組的完全封堵率及殘余分流率均無明顯差異。由此可見，Cardi-O-fix PFO封堵器與Amplatzer PFO封堵器在療效上無統(tǒng)計學差異。

在以往的隨機對照試驗CLOSURE Ⅰ、RESPECT和PC等研究中，腦卒中復發(fā)率高于本研究中數(shù)據(jù)，可能存在以下三方面原因：其一，以往研究實驗設計的缺陷和使用的封堵器并發(fā)癥發(fā)生率高；其二，以往研究納入少至中量RLS的患者比例較高，這些患者中PFO可能并不是CS的主要原因。CS的診斷是一種排除診斷，PFO是否為其病因常難以判斷，需結合腦卒中的影像特點、患者臨床特征以及高危PFO的超聲特征；其三，以往研究中TIA為主觀判斷，對TIA發(fā)作的評判標準不一致也有可能影響結果；其四，本研究中納入的樣本量偏少。

PFO介入封堵是CS患者的一種治療選擇，但在臨床實踐中應甄別出高危PFO，CS合并PFO需從兩者的相關性、危險分層以及腦卒中復發(fā)概率等方面作全面評估，使患者在PFO介入治療后獲益最大化。針對以往研究缺陷，本研究納入CS合并大量RLS的PFO患者，發(fā)現(xiàn)該類患者在介入封堵PFO后獲益明顯，但仍應注意預防PFO介入治療的并發(fā)癥，并對手術患者進行長期、持續(xù)隨訪。本研究發(fā)現(xiàn)，Cardi-O-fix PFO封堵器與Amplatzer PFO封堵器療效和安全性類似。

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