右美托咪定在Ⅰ型主動(dòng)脈夾層患者行全弓置換手術(shù)后的鎮(zhèn)靜效果評(píng)估

吳路加，童光，羅林，馬濤，王曉武，張衛(wèi)達(dá)

主動(dòng)脈夾層是心胸外科領(lǐng)域最具風(fēng)險(xiǎn)的疾病之一，其中Ⅰ型主動(dòng)脈夾層由于其發(fā)病位置的特殊以及手術(shù)方式的局限，易出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥，如腦部功能損傷、急性呼吸功能不全等[1,2]。針對(duì)Ⅰ型主動(dòng)脈夾層患者術(shù)中及術(shù)后腦部功能恢復(fù)，各類藥物的應(yīng)用及術(shù)中灌注方式的改進(jìn)也層出不窮。雖然在各項(xiàng)技術(shù)上已經(jīng)取得很大的進(jìn)展，但全弓置換手術(shù)本身的復(fù)雜性仍然使大部分患者需要較長(zhǎng)的呼吸機(jī)輔助時(shí)間，存在較高的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。右美托咪定是一類高選擇性α2受體激動(dòng)劑，通過(guò)負(fù)反饋?zhàn)饔靡种迫ゼ啄I上腺素釋放，從而達(dá)到鎮(zhèn)靜的效果。其在常規(guī)心臟手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)靜方面已顯示出較多的證據(jù)，但其在低溫、低流量體外循環(huán)下行心臟手術(shù)中的應(yīng)用研究極少。本文旨在評(píng)估右美托咪定在Ⅰ型主動(dòng)脈夾層患者行全弓置換手術(shù)后的鎮(zhèn)靜療效。

1 資料與方法

臨床資料:回顧性分析2007年至2016年期間廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院心臟外科中心主動(dòng)脈夾層弓部受累并行全弓置換的患者237例，男性199例（84.0%），平均年齡（48.79±12.65）歲。根據(jù)術(shù)后使用鎮(zhèn)靜藥物的使用情況分為兩組，右美托咪定組（n=126）和咪達(dá)唑侖組（n=111）。

手術(shù)方法：237例患者采用相同的麻醉方式且均行全弓置換以及象鼻支架腔內(nèi)植入術(shù)，術(shù)中采用中低溫、雙側(cè)低流量腦灌注。肝素化后，經(jīng)右腋動(dòng)脈、左頸總動(dòng)脈、股動(dòng)脈插入動(dòng)脈泵管，經(jīng)右心房插入靜脈管，行體外循環(huán)。優(yōu)先吻合人工血管與左頸總動(dòng)脈，阻閉升主動(dòng)脈，由冠狀動(dòng)脈直接冷灌停跳，待體溫降至26℃～28℃時(shí)阻閉無(wú)名動(dòng)脈、左鎖骨下動(dòng)脈，停股動(dòng)脈循環(huán)，開始雙側(cè)低流量腦灌注。于無(wú)名動(dòng)脈開口遠(yuǎn)端離斷主動(dòng)脈弓，置入象鼻支架，開口與主動(dòng)脈壁吻合。取人工血管行升主動(dòng)脈重建，遠(yuǎn)端與主動(dòng)脈弓吻合。后在心臟跳動(dòng)下分別行分叉血管與無(wú)名動(dòng)脈、左鎖骨下動(dòng)脈吻合。

術(shù)后監(jiān)護(hù)： 進(jìn)入術(shù)后監(jiān)護(hù)病房（ICU），予呼吸機(jī)輔助呼吸及心電監(jiān)測(cè)，有創(chuàng)血壓及中心靜脈壓監(jiān)測(cè)。 右美托咪定組給予右美托咪定負(fù)荷劑量1 μg/kg緩慢推注，后以 0.2～0.7 μg/（kg·h）持續(xù)微量泵注入；咪達(dá)唑侖組給予以咪達(dá)唑侖0.05 μg/kg靜脈推注，繼以0.02～0.1 mg/（kg·h）持續(xù)微量泵注入。機(jī)械通氣期間每1 小時(shí)進(jìn)行一次鎮(zhèn)靜深度RAMSAY評(píng)分[3]，每次增減右美托咪定0.1 μg/（kg·h）或咪達(dá)唑侖0.01 μg/（kg·h），將鎮(zhèn)靜深度RAMSAY評(píng)分維持在2～4分，每2小時(shí)進(jìn)行疼痛評(píng)分（NRS）[4]，當(dāng)NRS評(píng)分＞4分時(shí)，予阿片類藥物鎮(zhèn)痛。當(dāng)淺快呼吸指數(shù)（RSBI）[5]值≤105 bpm/L時(shí)，為患者撤除呼吸機(jī)，停機(jī)超過(guò)2小時(shí)則可視為成功脫機(jī)，可予拔出氣管插管，脫機(jī)后1、3、5日采用意識(shí)模糊評(píng)估法（CAM-ICU）[6]進(jìn)行譫妄評(píng)估。

觀察指標(biāo)：（1）機(jī)械通氣時(shí)間；（2）停藥后喚醒時(shí)間；（3）ICU 停留時(shí)間；（4）RAMSAY 評(píng)分；（5）疼痛評(píng)分；（6）阿片類藥物累計(jì)使用劑量；（7）平均動(dòng)脈壓下降；（8）心率下降；（9）血氧飽和度（SpO2）下降；（10）譫妄；（11）暫時(shí)性神經(jīng)功能障礙（TND）及永久性神經(jīng)功能障礙（PND）發(fā)生率。TND即患者出現(xiàn)一過(guò)性腦部功能損傷，一段時(shí)間后恢復(fù)；而PND則指在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)未能恢復(fù)的腦部功能損傷。本研究將TND與譫妄分開討論。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料（率）采用χ2檢驗(yàn)及Fisher確切概率檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者一般資料及術(shù)中資料的比較（表1）：兩組患者的一般資料及術(shù)中資料比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 ＞0.05）。

兩組患者術(shù)后各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)的比較（表1）：將兩組患者的RAMSAY評(píng)分均控制在2～4分。與咪達(dá)唑侖組比較，右美托咪定組患者的機(jī)械通氣時(shí)間、停藥后喚醒時(shí)間、ICU停留時(shí)間均較短； NRS評(píng)分、阿片類藥物累計(jì)使用量也較低，總住院時(shí)間也較短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001）。兩組患者術(shù)后腎臟代替治療結(jié)果的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

兩組患者不良事件發(fā)生率的比較（表2）：右美托咪定組患者的譫妄發(fā)生率及PND發(fā)生率均低于咪達(dá)唑侖組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的其他不良事件的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患者臨床資料比較[例（%）,±s]

表1 兩組患者臨床資料比較[例（%）,±s]

注：NRS:數(shù)字疼痛評(píng)分；RAMSA:鎮(zhèn)靜評(píng)分

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表2 兩組患者不良事件發(fā)生率的比較[例（%）]

3 討論

全弓置換手術(shù)作為心臟外科最為兇險(xiǎn)的手術(shù)之一，即使得到及時(shí)有效的治療住院死亡率仍然高達(dá)4.64%～26%，患者術(shù)后經(jīng)常出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，大量輸血和二次開胸，也較常發(fā)生如急性心肌梗死、急性腎功能損傷、呼吸功能衰竭和神經(jīng)功能不全等并發(fā)癥[7]。多項(xiàng)研究顯示延長(zhǎng)的機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間及神經(jīng)系統(tǒng)不良事件等都與全弓置換術(shù)后預(yù)后不良息息相關(guān)[8,9]。因此如何更有效的幫助患者恢復(fù)及縮短ICU停留時(shí)間，術(shù)后鎮(zhèn)靜是重要環(huán)節(jié)。

右美托咪定和咪達(dá)唑侖都廣泛應(yīng)用與心臟外科術(shù)后，右美托咪定是一類高選擇性α2受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮的作用，過(guò)度使用會(huì)導(dǎo)致血壓降低以及心率減慢，而咪達(dá)唑侖則是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的γ氨基丁酸（GABA）受體激動(dòng)劑，使用過(guò)程中容易造成呼吸抑制及焦慮[10, 11]。

本研究右美托咪定組停藥后喚醒時(shí)間更短，而咪達(dá)唑侖組近似右美托咪定組的兩倍，這緣于右美托咪定產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜效果與深度恢復(fù)睡眠（NREM）相似，都是通過(guò)激活下丘腦視前外側(cè)核的神經(jīng)元活動(dòng)達(dá)到效果[12]。其產(chǎn)生類似自然睡眠的狀態(tài)也減少了二級(jí)鎮(zhèn)靜的概率[13]。有效的鎮(zhèn)靜可減少使用呼吸機(jī)患者的人機(jī)對(duì)抗，減少呼吸機(jī)的使用時(shí)間。本研究顯示： 右美托咪定組術(shù)后機(jī)械通氣的時(shí)間明顯短于咪達(dá)唑侖組[（3.97±1.28）d vs（4.99±1.58）d]，右美托咪定可有效減少ICU患者的機(jī)械通氣時(shí)間。這也是由于其不同于苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物，在鎮(zhèn)靜的同時(shí)保護(hù)了患者的自主呼吸[14]，而咪達(dá)唑侖則通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及頸動(dòng)脈體的化學(xué)感受器中的γ氨基丁酸受體，降低其對(duì)低氧的敏感性，抑制其對(duì)低氧所做出的呼吸調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致了呼吸抑制[15]。在長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣的患者中，對(duì)比苯二氮卓類藥物，右美托咪定能提供長(zhǎng)期穩(wěn)定的鎮(zhèn)靜效果，減少過(guò)度鎮(zhèn)靜的發(fā)生。

RAMSAY評(píng)分可有效評(píng)估患者術(shù)后的鎮(zhèn)靜效果，在維持相同鎮(zhèn)靜深度時(shí)（Ⅱ～Ⅳ級(jí)），右美托咪定的優(yōu)勢(shì)在于其具有一定的鎮(zhèn)痛作用，在阿片類藥物的累計(jì)使用量上， 右美托咪定組明顯低于咪達(dá)唑侖組。這是由于α2受體激動(dòng)劑可直接作用于脊髓背角的星形膠質(zhì)細(xì)胞及小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，抑制痛覺傳入神經(jīng)，起到鎮(zhèn)痛作用[16]。

Lee等[17]的研究顯示主動(dòng)脈夾層術(shù)后發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的概率在14.7%，而在A型夾層中的發(fā)生率更是高達(dá)21.8%。本研究中，發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的概率為25.3%。根據(jù)以往的報(bào)道，神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的高發(fā)生率的可能原因是弓部血管的累及、血栓栓塞以及嚴(yán)重的低血壓導(dǎo)致的腦缺血，而高齡、睡眠不足、代謝異常以及酒精和藥物濫用則是導(dǎo)致譫妄的高危因素，且有研究指出，譫妄可導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)，甚至增加死亡率[18,19]。咪達(dá)唑侖組患者在PND的發(fā)生率上要明顯高于右美托咪定組，且在患者脫機(jī)后至出ICU期間每日對(duì)其進(jìn)行的CAM-ICU評(píng)分中， 右美托咪定組的譫妄發(fā)生率明顯低于咪達(dá)唑侖組（8.7% vs 18.9%），術(shù)后應(yīng)激介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)造成血腦屏障損傷，而高水平的促炎性細(xì)胞因子均可增加譫妄的發(fā)生率。右美托咪定可能通過(guò)減少術(shù)中及術(shù)后的炎性因子分泌，或抑制交感神經(jīng)興奮，減少糖皮質(zhì)激素的釋放從而減少海馬體由于高糖皮質(zhì)激素血癥帶來(lái)的損傷而減少譫妄的發(fā)生[20,21]。Peng等[22]關(guān)于機(jī)械通氣患者并發(fā)術(shù)后譫妄的薈萃分析中也指出：咪達(dá)唑侖組在術(shù)后譫妄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上要高于右美托咪定組，可能是由于其影響了自主睡眠過(guò)程，致使中樞介導(dǎo)的乙酰膽堿能失活，且抑制基底前腦和海馬體水平的中樞膽堿能毒蕈堿的傳遞，增加了譫妄事件的發(fā)生[23]。因右美托咪定具有抑制交感神經(jīng)元興奮作用，快速推注負(fù)荷量可能造成心率減慢、血壓下降等反應(yīng)[24]，本中心ICU延長(zhǎng)了負(fù)荷量的給藥時(shí)間，上述現(xiàn)象發(fā)生較少。

綜上所述，右美托咪定相較于苯二氮卓類藥物而言，可有效減少呼吸機(jī)輔助時(shí)間、阿片類藥物使用劑量，在PND發(fā)生率和譫妄發(fā)生率上右美托咪定組均低于咪達(dá)唑侖組。在經(jīng)歷過(guò)低溫、低流量體外循環(huán)手術(shù)的打擊之后，右美托咪定可減少患者的機(jī)械通氣時(shí)間、且更利于患者術(shù)后的腦部功能恢復(fù)，并有效降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。當(dāng)然，本觀點(diǎn)仍需要更多大樣本及前瞻性研究的支持。在全弓置換患者的術(shù)后鎮(zhèn)靜治療中，右美托咪定為臨床醫(yī)生提供了更多的選擇。

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