紅細(xì)胞持續(xù)輸注3小時(shí)和4小時(shí)改善貧血早產(chǎn)兒腦組織氧合的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

劉 露 張 鵬 徐素華 陸春梅 程國(guó)強(qiáng) 周文浩

貧血在早產(chǎn)兒中很常見(jiàn)，超過(guò)90%的極低出生體重兒接受過(guò)1次及以上紅細(xì)胞持續(xù)輸注(本文簡(jiǎn)稱輸血)，輸血對(duì)貧血早產(chǎn)兒血流動(dòng)力學(xué)的影響值得關(guān)注[1, 2]。近紅外光譜測(cè)定技術(shù)(NIRS)是床旁連續(xù)監(jiān)測(cè)體內(nèi)氧合代謝情況及血液動(dòng)力學(xué)的一種新型監(jiān)測(cè)方法。既往關(guān)于新生兒NIRS臨床應(yīng)用的研究多數(shù)都集中在腦組織氧合的監(jiān)測(cè)上，但目前研究者越來(lái)越關(guān)注腸/腎組織氧合的監(jiān)測(cè)[3-5]。近年國(guó)內(nèi)外研究表明，輸血可增加早產(chǎn)兒腦組織氧飽和度(CrSO2)、腸組織氧飽和度(SrSO2)和腎組織氧飽和度(RrSO2)[6, 7]。但目前早產(chǎn)兒的最佳持續(xù)輸血時(shí)間仍存在爭(zhēng)議。國(guó)外一項(xiàng)研究表明，輸血對(duì)組織氧合的改善與持續(xù)輸血時(shí)間(2 h和4 h)無(wú)關(guān)[8]。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)對(duì)不同輸血時(shí)間對(duì)早產(chǎn)兒身體組織氧合影響的研究。本研究利用NIRS監(jiān)測(cè)貧血早產(chǎn)兒輸血前、中、后組織氧飽和度的變化，探討不同持續(xù)輸血時(shí)間對(duì)組織氧合的影響。

1 方法

1.1 研究假設(shè) 根據(jù)文獻(xiàn)[9]，輸血4 h后患兒的預(yù)期CrSO2為62%(正常新生兒的CrSO2)，輸血3 h后患兒的預(yù)期CrSO2為58%(腦組織缺氧時(shí)CrSO2的臨界值)，患兒輸血3 h對(duì)腦組織氧飽和度的影響不劣于4 h。

1.2 研究設(shè)計(jì) 非隨機(jī)對(duì)照研究。以貧血早產(chǎn)兒為研究對(duì)象，在遵守醫(yī)學(xué)倫理和患兒家長(zhǎng)意愿的前提下，分為輸血3 h和4 h，觀察輸血前2 h時(shí)間段、過(guò)程中和之后24 h時(shí)間段組織氧飽和度的變化。

1.3 樣本量計(jì)算 本研究為非劣效性設(shè)計(jì)，主要結(jié)局指標(biāo)為定量指標(biāo)，輸血3 h和4 h后可接受的CrSO2變化差值為4%的前提下，因此δ=4%，α取0.05(單側(cè))，β取0.1，s取0.045(根據(jù)預(yù)試驗(yàn)CrSO2監(jiān)測(cè)值估計(jì))。樣本量計(jì)算公式：n=2×[(uα+uβ)×s/δ]2[10]，每組樣本量為21例，按10%脫落率計(jì)算，每組樣本量為23例，總樣本量不少于46例。

1.4 注冊(cè)和倫理 本研究是中國(guó)新生兒神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)網(wǎng)絡(luò)研究中的一部分，在clinicaltrials.gov注冊(cè)(ID: NCT02544100)。本研究設(shè)計(jì)方案經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)倫理委員會(huì)倫理審核，復(fù)兒倫審[2017]234號(hào)。

1.5 納入標(biāo)準(zhǔn) ①我院新生兒科住院，②胎齡<37周，③符合我院早產(chǎn)兒輸血指征。

1.6 排除標(biāo)準(zhǔn) ①明顯表型畸形或經(jīng)影像學(xué)證實(shí)的嚴(yán)重先天性畸形；②Papil分級(jí)[11]Ⅲ度以上的顱內(nèi)出血；③機(jī)械通氣；④曾經(jīng)或目前診斷為壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)。

1.7 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①不論何原因?qū)е掠^察指標(biāo)(組織氧飽和度、心功能指標(biāo)或基礎(chǔ)生命體征參數(shù))監(jiān)測(cè)中信號(hào)丟失的病例；或臨床懷疑輸血相關(guān)的NEC、早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血、心衰和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病等不良反應(yīng)而中斷觀察的病例；②夜間緊急實(shí)施輸血無(wú)法進(jìn)行觀察指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。

1.8 早產(chǎn)兒輸血指征 我院新生兒科早產(chǎn)兒輸血指征需滿足以下任意1條。①自主呼吸情況下Hb<70 g·L-1；②經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣且生后日齡<28 d，吸入氧濃度≥21%情況下Hb<100 g·L-1、或吸入空氣情況下Hb<80 g·L-1；③經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣且生后日齡≥28 d，Hb<80 g·L-1。主治醫(yī)師以上級(jí)別的醫(yī)生根據(jù)以上輸血指征決定是否給予輸血治療。

1.9 分組考慮 我院以輸血4 h作為治療常規(guī)。研究期間設(shè)定新生兒科二和三病區(qū)分別為輸血3 h組和4 h組。我院新生兒二和三病區(qū)均收治有合并癥的早產(chǎn)兒，二病區(qū)的早產(chǎn)兒有時(shí)會(huì)是經(jīng)三病區(qū)診治好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)入的，三病區(qū)直接出院的多是更小的早產(chǎn)兒。

1.10 輸血方法 兩組患兒均接受定向供血者或隨機(jī)獻(xiàn)血者的去WBC、γ射線照射后、巨細(xì)胞病毒陰性的RBC。輸血按15～20 mL·kg-1計(jì)算；輸血采用輸血泵控制速度，輸血速度=輸血量/輸血持續(xù)時(shí)間。

1.11 觀察儀器及其采集指標(biāo)

1.11.1 組織氧飽和度監(jiān)測(cè) EGOS-600ANIRS監(jiān)測(cè)儀(中國(guó)蘇州愛(ài)琴生物醫(yī)療電子有限公司產(chǎn)品)持續(xù)監(jiān)測(cè)CrSO2、SrSO2和RrSO2，且每2 s記錄1次數(shù)據(jù)，早產(chǎn)兒取仰臥位。CrSO2測(cè)量時(shí)將B型探頭(探測(cè)深度1～1.5 cm)放置于前額上(眉骨上方1.5 cm，探頭下方避開腦中線；SrSO2測(cè)量時(shí)將探頭放置于肚臍正下方0.5～1 cm；RrSO2測(cè)量時(shí)將探頭放置于T10～L2胸腰椎中線的側(cè)后方(腎區(qū)的體表投影)，且只需放置1個(gè)探頭。采集輸血前2 h時(shí)間段、輸血過(guò)程中、輸血后2、～6、～12和～24 h時(shí)間段的組織氧飽和度數(shù)據(jù)，取不同時(shí)間段的均值用作本文數(shù)據(jù)分析。

1.11.2 心功能監(jiān)測(cè)及其采集指標(biāo) 電子心力(EV)監(jiān)測(cè)儀(Osypka德國(guó))監(jiān)測(cè)每搏輸出量(SV)和心輸出量(CO)，每

分鐘記錄1次數(shù)據(jù)，將4個(gè)電極片分別置于前額正中、左側(cè)頸中線與頸根線的交點(diǎn)、左側(cè)腋中線與劍突下緣水平線的交點(diǎn)和左側(cè)大腿，測(cè)量時(shí)必須確保電極片與被測(cè)部位的體表緊密接觸，測(cè)量前需在設(shè)置菜單中輸入患兒性別、輸血時(shí)日齡、輸血時(shí)體重和輸血時(shí)身長(zhǎng)等以獲得準(zhǔn)確的測(cè)量結(jié)果。采集輸血前2 h時(shí)間段、輸血過(guò)程中至輸血后2 h時(shí)間段的心功能數(shù)據(jù)，取不同時(shí)間段的均值用作本文數(shù)據(jù)分析。

1.11.3 基礎(chǔ)生命體征的監(jiān)測(cè)及其采集指標(biāo) 多功能心電監(jiān)護(hù)儀(飛利浦 SureSigns VM6)，每2 s記錄1次數(shù)據(jù)，采集輸血前2 h時(shí)間段、輸血過(guò)程中至輸血后2 h時(shí)間段心率(HR)、經(jīng)皮動(dòng)脈氧飽和度(TcSaO2)數(shù)據(jù)，取不同時(shí)間段的均值用作本文數(shù)據(jù)分析。平均動(dòng)脈壓(MABP)基于多功能心電監(jiān)護(hù)儀，于輸血前2 h時(shí)間點(diǎn)、輸血結(jié)束后即刻和輸血后2 h時(shí)間點(diǎn)連續(xù)監(jiān)測(cè)3次MABP，取3次平均值。

1.12 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：輸血后12～24 h時(shí)間段的CrSO2；次要結(jié)局指標(biāo)：輸血前2 h、輸血過(guò)程中和之后2、～4、～6、～12 h時(shí)間段的CrSO2，輸血前2 h、輸血過(guò)程中和之后2、～4、～6、～12和～24 h時(shí)間段SrSO2、RrSO2，輸血前2 h、輸血過(guò)程中和之后2 h的SV、CO、HR、TcSaO2和MABP；發(fā)熱、溶血、皮疹、過(guò)敏反應(yīng)。

1.13 基線數(shù)據(jù)的采集 從我院電子病例系統(tǒng)中回顧性截取輸血3 h組和4 h組患兒的性別、胎齡、出生體重、Apgar評(píng)分、入院時(shí)疾病種類、輸血時(shí)胎齡、輸血時(shí)體重、輸血前后Hb、輸血相關(guān)的NEC、早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血、心力衰竭和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病等不良反應(yīng)等。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2017年9月11日至2018年3月21日符合本文納入、排除和剔除標(biāo)準(zhǔn)的52例早產(chǎn)兒進(jìn)入本文分析，輸血3 h組和4 h組分別為21和31例。圖1顯示兩組納入、排除和剔除的流程。根據(jù)剔除標(biāo)準(zhǔn)，夜間緊急輸血4例未能入組，丟失率為6.3%，輸血3 h組和4 h組分別為3例和1例。

圖1 患兒納入、排除和剔除流程圖

表1 顯示，輸血4 h組胎齡、出生體重、輸血時(shí)矯正胎齡和體重較3 h組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3 h輸血組患兒原發(fā)疾?。涸绠a(chǎn)兒(16例)、低出生體重兒(7例)、極低出生體重兒(6例)、小于胎齡兒(1例)、新生兒窒息(4例)、 新生兒呼吸暫停(2例)、新生兒呼吸窘迫(7例)、 新生兒

表1 患兒的一般情況

特指性感染(7例)、新生兒高膽紅素血癥(8例)。4 h輸血組患兒原發(fā)疾?。涸绠a(chǎn)兒(31例)、低出生體重兒(4例)、極低出生體重兒(18例)、超低出生體重兒(7例)、小于胎齡兒(7例)、新生兒窒息(6例)、新生兒呼吸暫停(3例)、新生兒呼吸窘迫(18例)、新生兒呼吸衰竭(11例)、新生兒特指性感染(4例)、新生兒高膽紅素血癥(10例)。

2.2 組織氧合的變化 表2顯示，與輸血前2 h時(shí)間段相比，兩組患兒輸血過(guò)程中、輸血后2、～6、～12和～24 h時(shí)間段的CrSO2、SrSO2和RrSO2均呈升高趨勢(shì)(P均<0.05)，輸血后2 h時(shí)間段后均呈小幅下降后趨平穩(wěn)。

表2 兩組患兒輸血前、中、后時(shí)間段腦、腸和腎組織氧飽和度的變化

注t1～t5分別為輸血過(guò)程中、輸血后2 h、輸血后～6 h、輸血后～12 h、輸血后～24 h時(shí)間段與輸血前2 h時(shí)間段組織氧飽和度比較的t值

圖2～4顯示，輸血過(guò)程中、輸血后2、～6、～12和～24 h時(shí)間段與輸血前2 h時(shí)間段比較：CrSO2改善值的組間差值(%)分別為0.537(95%CI：-0.278～1.353)、0.318(95%CI：-0.883～1.520)、0.472(95%CI：-1.014～1.358)、-0.148(95%CI：-1.473～1.178)、0.466(95%CI：-0.938～1.869)，各均值及其95%CI的上下限均<4%；SrSO2改善值的組間差值(%)分別為0.307(95%CI：-1.171～1.786)、0.534(95%CI：-1.702～2.770)、-1.424(95%CI：-3.703～0.856)、-0.667(95%CI：-2.834～1.504)、-0.079(95%CI：-2.112～1.954)，各均值及其95%CI的上下限均<4%；RrSO2改善值的組間差值(%)分別為0.473(95%CI：-0.615～1.561)、0.647(95%CI：-0.942～2.236)、-0.645(95%CI：-2.360～1.071)、-1.208(95%CI：-2.922～0.506)、-1.752(95%CI：-3.526～0.022)，各均值及其95%CI的上下限均<4%；CrSO2、SrSO2和RrSO2差值的組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，非劣效檢驗(yàn)成立。

圖2 兩組患兒腦組織氧飽和度的變化

注 輸血過(guò)程中、輸血后2 h、輸血后～6 h、輸血后～12 h、輸血后～24 h時(shí)間段分別與輸血前2 h時(shí)間段的CrSO2差值組間比較的t值分別為1.324、0.532、0.292、-0.224和0.666，P均>0.05

圖3 兩組患兒腸道氧飽和度的變化

注 輸血過(guò)程中、輸血后2 h、輸血后～6 h、輸血后～12 h、輸血后～24 h時(shí)間段分別與輸血前2 h時(shí)間段的SrSO2差值組間比較的t值分別為0.418、0.480、-1.254、-0.618和-0.078，P均>0.05

圖4 兩組患兒腎組織氧飽和度的變化

注 輸血過(guò)程中、輸血后2 h、輸血后～6 h、輸血后～12 h、輸血后～24 h時(shí)間段分別與輸血前2 h時(shí)間段的RrSO2差值組間比較的t值分別為0.873、0.818、-0.755、-1.416和-1.983，P均>0.05

對(duì)因夜間緊急輸血剔除的4例行CrSO2的ITT分析，輸血3 h組3例和4 h組1例，分別以CrSO2為最低值進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析，輸血3 h組～24 h時(shí)間段CrSO20.594，與輸血前2 h比較，t=4.572，P<0.05；輸血4 h組～24 h時(shí)間段CrSO20.592，與輸血前2 h比較，t=3.899,P<0.05。輸血3 h組～24 h時(shí)間段與輸血前2 h CrSO2差值(0.021)，與輸血4 h組～24 h時(shí)間段與輸血前2 h CrSO2差值(0.018)，t=0.587，P>0.05。ITT分析后不影響主要結(jié)局指標(biāo)原趨勢(shì)。

2.3 心功能和基本生命體征的變化 表3顯示，兩組患兒輸血前2 h時(shí)間段、輸血過(guò)程中和輸血后2 h時(shí)間段， HR降低，MABP升高，P均<0.05；TcSaO2、SV和CO差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 安全性指標(biāo) 2組在輸血過(guò)程中均未發(fā)生發(fā)熱、溶血、皮疹和過(guò)敏反應(yīng)。

表3 兩組患兒輸血前、中、后心功能和基本生命體征的變化

3 討論

本研究結(jié)果顯示，與輸血前2 h比較，兩組患兒輸血后HR明顯降低，且CrSO2、SrSO2和RrSO2明顯升高，持續(xù)至輸血后24 h，表明與常規(guī)輸血4 h相比，輸血3 h同樣可改善患兒腦、腸和腎組織氧合，更快地糾正貧血[12]；但輸血后兩組患兒CrSO2、SrSO2和RrSO2呈先升高后小幅下降至平穩(wěn)趨勢(shì)，可能是因?yàn)槲以菏褂玫妮斞刚髦蠬b閾值較高，患兒較早輸血，引起不必要的氧運(yùn)輸增加，機(jī)體氧化應(yīng)激的風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。此外輸血后兩組患兒MABP明顯升高，考慮可能與血容量增加以及紅細(xì)胞數(shù)目增多，血液黏稠度增大，外周循環(huán)阻力增加有關(guān)[7, 14]。

需要說(shuō)明的是，本文為輸血3 h組較輸血4 h組，住院早產(chǎn)兒病情有差別，體現(xiàn)在出生胎齡和體重，特別是輸血時(shí)矯正胎齡和體重都大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而且輸血4 h組基礎(chǔ)疾病也較輸血3 h組重。本文雖然得出的輸血3 h組在組織氧合和心功能和基本生命體征指標(biāo)不劣于4 h組，但僅是基于出生胎齡>31周、出生體重>1 500 g、輸血時(shí)矯正胎齡>38周、輸血時(shí)矯正體重>2 700 g的早產(chǎn)兒，對(duì)于更小出生胎齡和體重、輸血時(shí)更小矯正胎齡和體重的早產(chǎn)兒，還需要謹(jǐn)慎對(duì)待，也期望后續(xù)有設(shè)計(jì)良好的RCT提供證據(jù)。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，組間HR、MABP、CrSO2、SrSO2和RrSO2輸血前后差值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，輸血3 h對(duì)HR的降低、MABP的升高和組織氧飽和度的改善作用不劣于常規(guī)輸血4 h；說(shuō)明一方面輸血3 h可縮短患兒輸血持續(xù)時(shí)間，更早地糾正腦、腸和腎組織缺氧狀態(tài)，降低其缺氧造成的潛在損傷，另一方面輸血3 h糾正患兒貧血的療效不劣于輸血4 h[8]。

兩組患兒輸血過(guò)程中和輸血后2 h的SV和CO均無(wú)顯著變化，表明1次輸血(15 ～20 mL·kg-1)對(duì)患兒心功能無(wú)明顯影響，但反復(fù)輸血及其遠(yuǎn)期影響有待研究。

既往輸血對(duì)CO影響的研究結(jié)果存在爭(zhēng)議。Alkalay等[15]研究發(fā)現(xiàn)，貧血早產(chǎn)兒CO增加，貧血越嚴(yán)重，CO增加越明顯，但輸血后CO無(wú)明顯變化。Quante等[16]監(jiān)測(cè)23例貧血早產(chǎn)兒輸血前、輸血后24 h時(shí)間段和～72 h時(shí)間段的CO發(fā)現(xiàn)，輸血后CO明顯降低。Steil等[17]提出Hb<6 g·dL-1的貧血患兒輸血后氧運(yùn)輸增加主要依賴心功能的代償作用；而 Hb>6 g·dL-1的貧血患兒輸血后氧運(yùn)輸增加則更依賴血液中Hb濃度的升高；本研究中納入患兒Hb>6 g·dL-1，輸血后患兒CO無(wú)明顯改變。與青少年不同，早產(chǎn)兒心臟結(jié)構(gòu)和功能不成熟，CO的變化主要通過(guò)心率的改變而實(shí)現(xiàn)，SV變化很小，與該研究結(jié)果相符[18]。

本研究不足之處：首先，由于夜間緊急輸血，4例符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患兒未能入組，缺失率僅為6.3%，利用ITT分析，不影響原結(jié)果趨勢(shì)。其次，患兒組織氧合監(jiān)測(cè)時(shí)，NIRS探頭放置位置與以往新生兒研究中放置位置一致，但監(jiān)測(cè)過(guò)程中仍可能受鄰近組織灌注的影響。例如，RrSO2測(cè)量時(shí)如果不行腎臟成像，則無(wú)法確定腎臟的實(shí)際位置；此外，SrSO2測(cè)量時(shí)也會(huì)受到腸蠕動(dòng)等因素的影響[19, 20]。雖然計(jì)算平均值可以校正測(cè)量數(shù)據(jù)的變異，但組織氧合監(jiān)測(cè)對(duì)臨床決策的實(shí)用性仍存在較大的不確定性。

總之，基于輸血時(shí)矯正胎齡>38周的早產(chǎn)兒，輸血3 h可縮短輸血持續(xù)時(shí)間，改善貧血早產(chǎn)兒組織氧合，而不引起心功能的改變，其療效不劣于常規(guī)的輸血4 h。