以新生兒膽汁淤積癥為首要表現(xiàn)的垂體柄阻斷綜合征4例

李玉川 謝新寶，2 陸 怡 趙 靜 方微園 庫爾班江阿布都西庫爾 張雪媛 王建設(shè)

1 病例資料

1.1 一般資料 2017年2月至2018年5月在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)確診的新生兒期以膽汁淤積癥為首發(fā)表現(xiàn)的垂體柄阻斷綜合征(PSIS)患兒4例，主要臨床特征見表1。男3例，女1例，起病年齡生后1～3 d，診斷年齡2～3月齡。4例患兒父母均為非近親結(jié)婚，家族史均未訴異常。2例足月兒，均無窒息搶救史；2例早產(chǎn)兒，其中例3因“妊娠期高血壓”剖宮產(chǎn)，出生時有窒息搶救史。

1.2 臨床表現(xiàn) 4例均因“生后皮膚黃染”就診，均有低血糖和生長發(fā)育遲緩，均無尿崩癥表現(xiàn)。3例男性患兒中，隱睪癥和小陰莖各1例。

表1 4例垂體柄阻斷綜合征患兒臨床特征及初診時血生化檢查結(jié)果

注 1) 位于同年齡、同性別正常兒童百分位數(shù)

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

1.3.1 血生化 4例均行肝功能、腎功能、電解質(zhì)和空腹血糖檢查，腎功能和電解質(zhì)均未見異常。表1顯示，4例總膽紅素均升高，以直接膽紅素升高為主；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶均升高，以AST升高更明顯；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶均正常(6月內(nèi)嬰兒正常值[1]：男12～122 U·L-1,女15～132 U·L-1)；總膽汁酸均升高；均有低血糖。

1.3.2 激素水平 因年齡較小，4例患兒均未行生長激素激發(fā)試驗(yàn)。表2顯示，3例在低血糖時查生長激素水平均低，2例胰島素樣生長因子1(IGF-1)均低于正常值；4例低血糖發(fā)作時皮質(zhì)醇水平均降低，同時段促腎上腺皮質(zhì)激素均無升高；例2、3甲狀腺功能減退，但促甲狀腺素?zé)o反饋性增高。

1.3.3 基因檢測 例1、3和4在獲得患兒父母知情同意后，抽取患兒靜脈血2 mL(EDTA抗凝)用于提取DNA，采用肝病panel檢測已知的2 703種基因。3例均未檢測到與臨床表型相關(guān)的致病基因突變。

表2 4例垂體柄阻斷綜合征患兒初診時激素水平

注 GH：生長激素；IGF-1：胰島素樣生長因子1；Cor:皮質(zhì)醇，上午8點(diǎn)檢測；ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素；TT3:三碘甲狀腺原氨酸；TT4:甲狀腺素；FT3:游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4:游離甲狀腺素；TSH：促甲狀腺素；-：未行該項(xiàng)檢查

1.4 肝臟病理 例2和4經(jīng)監(jiān)護(hù)人簽署同意書后，排除禁忌證，全身麻醉于B超引導(dǎo)下行經(jīng)皮肝穿刺術(shù)。2例肝臟病理HE染色均提示肝細(xì)胞氣球樣變并相互融合形成多核巨細(xì)胞，肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積，毛細(xì)膽管內(nèi)膽栓形成(圖1A、C)。例2膽鹽輸出泵(BSEP)免疫組化染色無表達(dá)(圖1B)，例4部分表達(dá)(圖1D)。

1.5 垂體MRI 4例均行垂體增強(qiáng)MRI檢查(圖2)，垂體柄均未顯示，垂體前葉發(fā)育不良3例(例2～4)，垂體后葉異位于第三腦室漏斗隱窩3例(例1～3)，垂體后葉異位于鞍區(qū)上方1例(例4)。

1.6 治療和隨訪 4例均予熊去氧膽酸和氫化可的松口服替代治療，并補(bǔ)充脂溶性維生素A、D、E、K。2例甲狀腺功能減退患兒予左甲狀腺素鈉口服替代治療。隨訪期間，每半月至1月隨訪血常規(guī)和肝功能；每月監(jiān)測患兒甲狀腺激素和皮質(zhì)醇水平，并根據(jù)病情變化調(diào)整藥物劑量。4例患兒隨訪4～19個月，分別于診斷后6、3、6和4個月黃疸消退，皮質(zhì)醇水平分別于診斷后1、1、2和2個月恢復(fù)正常。例2、3甲狀腺功能減退的患兒甲狀腺功能于診斷后1個月恢復(fù)正常。4例患兒均未出現(xiàn)嚴(yán)重感染。隨訪至2018年9月，4例患兒身高分別為同年齡同性別兒童的P0.2、P50、P4.6和P14.9，體重分別為同年齡、同性別兒童的P0.1、P18.4、P23.7和P2.8。

2 討論

垂體是內(nèi)分泌系統(tǒng)中主要的中樞性內(nèi)分泌腺，位于顱中窩蝶鞍垂體窩內(nèi)，通過垂體柄向上以漏斗部與下丘腦相連。垂體由腺垂體和神經(jīng)垂體組成，腺垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素、生長激素、促甲狀腺激素、促性腺激素和泌乳素等， 作用于周圍內(nèi)分泌腺及全身各臟器和組織，對代謝、生長和發(fā)育發(fā)揮重要的調(diào)控作用。神經(jīng)垂體與下丘腦直接相連，貯藏下丘腦分泌的抗利尿激素及催產(chǎn)素，對濃縮尿液和分娩發(fā)揮作用。

圖1 垂體柄阻斷綜合征患兒肝臟病理

注 A和C分別為例2和例4，肝細(xì)胞氣球樣變并相互融合形成多核巨細(xì)胞(箭頭所示)，肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積，毛細(xì)膽管內(nèi)膽栓形成(HE，×400)；B：例2，BSEP無表達(dá)(BSEP染色，×400)；D：例4，BSEP部分表達(dá)(箭頭所示)(BSEP染色，×400)

圖2 垂體柄阻斷綜合征患兒垂體MRI

注 A～D分別為例1～4，箭頭所示異位垂體后葉

PSIS是由于垂體柄缺如或變細(xì)合并垂體后葉異位，導(dǎo)致下丘腦分泌的激素不能通過垂體柄輸送至垂體后葉，無法通過垂體門脈系統(tǒng)作用于垂體前葉而導(dǎo)致的一系列臨床癥候群[2]。該病由Fujisawa于1987年首次報告[3]。國外報道，PSIS在新生兒中的發(fā)病率約為0.5/100 000[4-6]，目前國內(nèi)的發(fā)病率尚不清楚。PSIS可存在一種或多種激素缺乏，幾乎都有生長激素缺乏，多數(shù)以矮小就診，也有以反復(fù)低血糖發(fā)作就診[7]。以膽汁淤積癥為首發(fā)表現(xiàn)的PSIS國內(nèi)尚未見報道，國內(nèi)報道的PSIS多數(shù)為學(xué)齡期兒童甚至成年人[8-11]。PSIS以垂體柄缺如或變細(xì)合并垂體后葉異位，垂體前葉發(fā)育不良為特征[3]。目前，PSIS的發(fā)病機(jī)制尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為與圍生期損傷如臀位產(chǎn)、足先露、剖宮產(chǎn)、圍生期窒息和顱腦損傷有關(guān)，但是，部分PSIS并無圍生期損傷史，本文例3存在剖宮產(chǎn)和圍生期窒息史，另有1例為剖宮產(chǎn)，余2例均無圍產(chǎn)期損傷。近年來，越來越多的研究認(rèn)為，基因突變可能與垂體發(fā)育異常有關(guān)。目前已報道HESX1、LHX4、OTX2、SOX3和PROKR2基因突變與PSIS有關(guān)，然而只有不到5%的PSIS患者發(fā)現(xiàn)存在這些基因突變，提示可能存在其他尚未發(fā)現(xiàn)的基因突變[12-15]。本文例1、3和4進(jìn)行了基因檢查，均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)致病基因突變。

PSIS可存在1或多種激素缺乏，根據(jù)激素缺乏程度的不同，臨床表現(xiàn)多樣，其中以生長激素缺乏最常見，多數(shù)患者以矮小就診。PSIS在新生兒期多表現(xiàn)為低血糖、黃疸延長、隱睪癥和小陰莖等，在兒童和成年人表現(xiàn)為生長遲緩和性腺發(fā)育遲緩[12, 14]。韓白玉等[11]報告114例PSIS病例，年齡8～43(21.1±6.1)歲，89例(71.8%)身材矮小，第二性征普遍發(fā)育不良，生長激素缺乏、性功能低下、腎上腺功能低下和甲狀腺功能低下者分別占100%、94.0%、84.2%和74.6%，105例(92.1%)存在≥3種垂體激素異常。劉子勤等[10]報告13例兒童PSIS病例，診斷年齡8個月至16歲，11例(84.6%)生長遲緩，4例(30.7%)低血糖后抽搐發(fā)作，12例(92.3%)生長激素和甲狀腺激素缺乏，10例(76.9%)存在繼發(fā)性皮質(zhì)功能減退。Bar等[15]報告了67例PSIS患者(平均診斷年齡2.5歲)，主要表現(xiàn)為低血糖(25%)、黃疸(22%)、小陰莖(31%)和隱睪癥(24%)，其中10例(15%)在新生兒期起病，均以低血糖就診，在臨床上表現(xiàn)更重，臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重性與垂體發(fā)育異常有關(guān)，新生兒期起病的患者垂體前葉發(fā)育不良更重。國外研究發(fā)現(xiàn)，在新生兒期起病的PSIS患兒有1/3臨床上表現(xiàn)為低血糖、膽汁淤積，男性存在小陰莖、隱睪癥，盡早的診斷和治療可明顯改善預(yù)后[2, 12, 15]。本文在國內(nèi)首次報告新生兒期起病的PSIS患兒，4例均以“生后皮膚黃染”為主訴入院，臨床表現(xiàn)除黃疸外，還有低血糖和生長遲緩。目前國內(nèi)報道的兒童PSIS病例多表現(xiàn)為低血糖和生長遲緩。然而，生長遲緩在2歲以內(nèi)可能表現(xiàn)并不明顯，導(dǎo)致臨床醫(yī)生易忽略垂體激素水平缺乏[16]。隱睪癥和小陰莖也是PSIS在新生兒期常見的臨床表現(xiàn)[16]，本組2例男性患兒分別存在隱睪和小陰莖。

膽汁淤積癥是垂體功能減退患者在新生兒期的常見臨床表現(xiàn)，但并不是PSIS新生兒特異的臨床表現(xiàn)[16]。目前，國內(nèi)尚未見以膽汁淤積癥為首發(fā)表現(xiàn)的兒童PSIS報道。本文4例患兒均表現(xiàn)為膽汁淤積癥，血生化提示總膽紅素升高，以直接膽紅素升高為主，總膽汁酸均升高，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶均正常。由于PSIS存在多種激素水平異常，考慮膽汁淤積癥可能與患者激素水平異常有關(guān)，具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。Mauvais等[17]回顧了16例1歲以內(nèi)診斷為PSIS患兒的臨床資料，根據(jù)是否存在膽汁淤積癥分為膽汁淤積癥組(n=5)和無膽汁淤積癥組(n=11)，結(jié)果顯示，膽汁淤積癥組皮質(zhì)醇水平下降更明顯，而IGF-1和FT4水平兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，膽汁淤積癥組5例患者在補(bǔ)充激素治療后，隨訪9個月內(nèi)膽汁淤積癥減退，在中位隨訪9.4年內(nèi)未發(fā)生慢性肝臟疾病。本文4例患兒皮質(zhì)醇水平均明顯降低，在補(bǔ)充氫化可的松口服替代治療后，肝功能均在6個月內(nèi)恢復(fù)正常。Bauman等[18]研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺切除術(shù)后的小鼠由于皮質(zhì)醇缺乏會引起膽汁流減少，而皮質(zhì)醇替代治療后會改善這一現(xiàn)象，從動物試驗(yàn)方面證明了糖皮質(zhì)激素缺乏可能與膽汁淤積有關(guān)。

Grammatikopoulos等[19]對21例新生兒期存在膽汁淤積癥的先天性垂體功能減退患兒進(jìn)行回顧性分析，12例(57%)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶正常；10例行肝穿刺術(shù)，肝臟病理結(jié)果提示存在中至重度膽汁淤積，且大部分患兒存在顯著的多核巨肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化，所有患兒免疫組化BSEP表達(dá)均減少；6例肝穿刺患兒經(jīng)基因檢查排除了進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(PFIC)Ⅰ、Ⅱ型，該研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素水平可能與先天性垂體功能減退患兒存在膽汁淤積癥有關(guān)。在正常肝臟，糖皮質(zhì)激素可以通過增加膽鹽依賴的膽汁流來增加膽汁排泄[20]，糖皮質(zhì)激素已經(jīng)被經(jīng)驗(yàn)性用于改善膽道閉鎖等疾病引起的膽汁淤積癥[21-25]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可以通過不同的受體來調(diào)節(jié)BSEP和MDR3蛋白的基因轉(zhuǎn)錄，糖皮質(zhì)激素缺乏時可引起膽汁淤積[26]。本文4例膽汁淤積癥患兒γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶均正常，總膽汁酸升高，3例進(jìn)行基因檢查排除了PFIC Ⅰ、Ⅱ型等遺傳代謝性疾病。2例行肝穿刺活檢術(shù)，肝臟病理結(jié)果提示肝細(xì)胞氣球樣變并相互融合形成多核巨細(xì)胞，肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積，毛細(xì)膽管內(nèi)膽栓形成，免疫組化BSEP染色1例無表達(dá)，另1例部分表達(dá)。與Grammatikopoulos等結(jié)果一致，進(jìn)一步支持糖皮質(zhì)激素缺乏可引起膽汁淤積癥。

垂體增強(qiáng)MRI是診斷PSIS的主要影像學(xué)方法。PSIS的垂體增強(qiáng)MRI表現(xiàn)為：①垂體柄缺如或纖細(xì)；②垂體后葉高信號異位，異位可發(fā)生于沿漏斗區(qū)任何部位，最常見于第三腦室漏斗隱窩，垂體后葉異位是PSIS的特征性標(biāo)志；③垂體前葉發(fā)育不良[27, 28]。本文4例垂體增強(qiáng)MRI均未顯示垂體柄，垂體前葉發(fā)育不良3例(75.0%)，垂體后葉異位于第三腦室漏斗隱窩3例(75.0%)，垂體后葉異位于鞍區(qū)上方1例(25.0%)。垂體MRI檢查可直觀、清晰地顯示垂體和垂體柄等細(xì)微結(jié)構(gòu)，對PSIS的診斷具有較高的特異性，結(jié)合臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查可明確診斷。同時也為臨床判定PSIS造成的單一激素缺乏能否發(fā)展為多種腺垂體激素缺乏提供有效的影像學(xué)支持[29, 30]。

PSIS的治療主要根據(jù)缺乏的激素進(jìn)行相應(yīng)的藥物替代治療。腎上腺功能減退者補(bǔ)充生理劑量糖皮質(zhì)激素，甲狀腺功能減退者補(bǔ)充左甲狀腺素，生長激素缺乏者補(bǔ)充生長激素，性激素缺乏者補(bǔ)充性腺激素，中樞性尿崩癥者補(bǔ)充醋酸去氨加壓素。對于多種激素缺乏，替代順序?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素、甲狀腺激素、生長激素和性激素。同時存在腎上腺皮質(zhì)功能減退和甲狀腺功能減退時，糖皮質(zhì)激素替代應(yīng)在甲狀腺激素之前，并定期監(jiān)測血糖、血壓、電解質(zhì)和甲狀腺功能等，避免發(fā)生垂體前葉危象[31]。本文4例均予生理劑量的氫化可的松口服替代治療，2例甲狀腺功能減退者予左甲狀腺素替代治療，經(jīng)治療4例患兒膽汁淤積緩解，皮質(zhì)醇水平、甲狀腺激素水平恢復(fù)正常，監(jiān)測血糖、血壓、電解質(zhì)正常；4例患兒生長發(fā)育水平較就診時有改善，但仍較同年齡同性別兒童落后，考慮與生長激素缺乏有關(guān)。

由于PSIS存在多種激素水平異常，若延誤治療可嚴(yán)重影響患兒生長發(fā)育，甚至威脅患兒生命，因此早期診斷和治療至關(guān)重要。PSIS在生后即可發(fā)病，然而臨床就診大多為學(xué)齡期甚至成年患者，若能在新生兒期診斷，早期進(jìn)行激素替代治療，可顯著改善患兒預(yù)后。臨床上，對于新生兒期存在膽汁淤積癥、低血糖、生長發(fā)育遲緩、隱睪癥或小陰莖的患兒，若無法用其他原因解釋時，應(yīng)考慮PSIS可能，早期進(jìn)行激素水平檢測，存在多種激素水平異常的患兒需進(jìn)一步完善垂體增強(qiáng)MRI檢查以明確診斷。