健脾益腎方對前列腺癌患者手術去勢后性激素、PSA的影響研究*

李明林

河南省南陽市中心醫(yī)院泌尿外科(南陽 473009)

前列腺癌(PCa)是男性生殖系最常見的惡性腫瘤之一，逐漸成為全球男性的首要健康難題。我國PCa發(fā)病率較低，僅為2.41/10萬男性人口[1]，隨著我國人口老齡化的進一步加劇，PCa發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢[2]。PCa好發(fā)于50歲以上男性，通常早期無臨床癥狀，臨床確診時多為晚期。目前，臨床上針對PCa仍局限在手術切除、放療和化療，而這些手段均為非特異性，會產(chǎn)生顯著的毒副作用[3]。中醫(yī)藥治療腫瘤，尤其是在延緩腫瘤轉移，提高生活質(zhì)量、減輕不良反應等方面已被證實具有明顯優(yōu)勢[4]。PCa多為高齡，脾腎虛衰，腫瘤形成后，進一步耗傷正氣[5]，腎為先天之本，脾為后天之本，當從脾腎著手，重在培元固本。故應用健脾益腎方治療手術去勢后前列腺癌，探討其對性激素、PSA的影響，為臨床用藥提供指導。

資料與方法

1 一般資料

受試者均來自2014年4月至2016年12月我院泌尿、男科門診和住院的94例手術去勢后前列腺癌患者，根據(jù)其就診順序隨機分為對照組與健脾益腎組，每組47例。對照組：年齡56～80歲，平均(67.42±9.34)歲；病程6～14個月，平均(10.84±1.49)個月；腺癌41例，腺鱗癌4例，未分化癌2例；臨床分期T3-4N0M1b23例，T3-4N0M1c24例；Gleason評分為2～4分8例，5～6分18例，7～10分21例。健脾益腎組：年齡54～84歲，平均(68.63±9.52)歲；病程6～16個月，平均(11.21±1.54)個月；腺癌38例，腺鱗癌4例，未分化癌5例；臨床分期為T3-4N0M1b20例，T3-4N0M1c27例；Gleason評分為2～4分5例，5～6分20例，7～10分22例。兩組臨床基線資料比較無差異(P>0.05)，具有均衡性。所有患者均經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢病理證實，同時結合胸片、骨掃描、CT、MRI、PET-CT等影像學檢查，明確臨床分期。參照中國抗癌協(xié)會泌尿腫瘤專業(yè)委員會。中國去勢抵抗性前列腺癌診治專家共識[6]中PCa診斷標準。參照國家衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]和《中醫(yī)診療常規(guī)》[8]中脾腎兩虛證為主癥：尿頻、尿急、尿流中斷、小便不暢、尿線細弱或尿流涓滴不成線，點滴而下。次癥：疲乏無力，形體消瘦，面色無華，不思飲食，口苦干不思飲。舌脈：舌質(zhì)淡紅，舌體瘦小，脈沉細無力。凡具備主癥3項和次癥3項以上，并結合舌脈，即可診斷。影像學、前列腺穿刺活檢確診PCa，中醫(yī)證型屬脾腎兩虛型；已行PCa手術去勢治療6個月以上；全身一般情況良好，生活能自理；知情同意，自愿受試并簽署知情同意書。排除標準：預計生存期<6個月；伴嚴重心、肝、腎、肺等重要器官功能障礙；內(nèi)分泌等其他疾病可影響效果判定；有神經(jīng)疾病史，不能配合完成試驗。

2 治療方法

均予標準手術去勢(雙側睪丸切除)。對照組根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南，予最大限度雄激素阻斷(Maximal androgen blockade,MAB)治療，即比卡魯胺膠囊(生產(chǎn)批號20140106)50 mg/次，1次/d，連續(xù)服用6個月；健脾益腎組在上述基礎加用中藥健脾益腎湯劑，基本組方如下：黨參、黃芪各30 g，茯苓、女貞子、菟絲子各15 g，補骨脂、焦白術各20 g，龜板、白花蛇舌草各12 g，半枝蓮10 g，炙甘草9 g。脾氣虛者加山藥、茯苓、白術；腎虛者加菟絲子、牛膝；陰虛者加女貞子、山萸肉；血瘀者加土鱉蟲、澤蘭、王不留行；疼痛明顯者加延胡索，伴有血尿者加小薊炭、白茅根，上諸藥煎煮200 ml，分早晚溫服。兩組均每月復查PSA一次，均連續(xù)治療3個月。

3 療效評價標準 應用電化學發(fā)光法檢測血清睪酮(T)、雌二醇(E2)、孕激素(P)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)水平，試劑盒均由美國DPC公司生產(chǎn)；應用瑞典Can Ag Diagnostics AB公司的Can Ag OSA EIA試劑盒檢測血清前列腺特異抗原(Prostate Specific Antigen,PSA)、游離前列腺特異抗原(free Prostate Specific Antigen,fPSA)水平。中醫(yī)證候評分：參照PCa 中醫(yī)癥候問卷標準，評價尿痛尿不適(排尿刺激癥狀)、尿頻尿不暢(排尿梗阻癥狀)、神疲乏力、食欲不振、腰酸背痛主要癥候，根據(jù)證候輕重程度劃分為無、輕、中、重、嚴重5個等級，分別計0、1、2、3、4分[9]。生活質(zhì)量：應用生活質(zhì)量綜合評定問卷(GQOL-74)從心理功能、物質(zhì)生活、軀體功能、社會功能等方面評價生活質(zhì)量，分數(shù)越高，生活質(zhì)量越好。參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[10]擬定臨床療效評價標準，根據(jù)下腹脹痛、尿頻、尿道灼熱感、尿血、尿潴留、骨骼疼痛等臨床癥狀的變化，治療效果臨床評分為癥狀消失、癥狀改善、癥狀無改善、癥狀加重。緩解率=(癥狀消失例數(shù)+癥狀改善例數(shù))/總例數(shù)×100%。

4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料組內(nèi)予單因素方差分析，若有意義兩兩比較予LSD法，組間予獨立樣本t檢驗，等級資料予秩和檢驗，以P<0.05有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 血清性激素水平比較

與治療前比較，治療后1、3個月兩組血清T、E2、P水平均升高(P<0.05)，F(xiàn)SH、LH均降低(P<0.05)；與同時間段對照組比較，治療后1、3個月健脾益腎組T、E2、P水平均較高(P<0.05)，F(xiàn)SH、LH均較低(P<0.05)，見表1。

2 血清PSA、fPSA水平比較 與治療前比較，治療后1、2、3個月兩組血清PSA、fPSA水平均降低(P<0.05)；與同時間段對照組比較，治療后1、2、3個月健脾益腎組PSA、fPSA水平均較低(P<0.05)，見表2。

3 中醫(yī)證候評分比較 與治療前相比，對照組尿痛尿不適、尿頻尿不暢評分降低(P<0.01)，神疲乏力、食欲不振、腰背酸痛評分無變化(P>0.05)，健脾益腎組尿痛尿不適、尿頻尿不暢、神疲乏力、食欲不振、腰背酸痛評分降低(P<0.01)。與對照組比較，健脾益腎組尿痛尿不適、尿頻尿不暢、神疲乏力、食欲不振、腰背酸痛評分較低(P<0.01)，見表3。

表1 兩組血清性激素水平比較

表2 兩組血清PSA、fPSA水平比較

4 生活質(zhì)量比較 與治療前比較，兩組心理功能、物質(zhì)生活、軀體功能、社會功能等評分均升高(P<0.01)；與對照組比較，健脾益腎組心理功能、物質(zhì)生活、軀體功能、社會功能等評分均較高(P<0.01)，見表4。

5 臨床療效 經(jīng)3個月治療后，對照組癥狀消失10例，癥狀改善14例，癥狀無改善12例，癥狀加重11例，緩解率為51.06%(24/47)。健脾益腎組癥狀消失20例，癥狀改善14例，癥狀無改善7例，癥狀加重6例，緩解率為72.34%(34/47)，經(jīng)統(tǒng)計學處理有差異(Z=-2.415,P<0.05)。

表3 兩組中醫(yī)證候評分比較(分)

表4 兩組生活質(zhì)量評分比較(分)

討 論

PCa是全世界范圍最常見的男性惡性腫瘤之一，隨著人口老齡化、生存環(huán)境、飲食結構和生活方式等方面的改變，在我國PCa發(fā)病率有逐年增高的趨勢[11]。據(jù)2013年流行病學調(diào)查顯示，我國從1998年至2008年PCa患病率年均增加12.07%[12]。目前，PCa主要治療方法有手術、放療、低溫手術、化療、內(nèi)分泌治療等[13]，此外飲食干預和調(diào)整生活方式在一定程度上阻止疾病進展。其中內(nèi)分泌治療是晚期PCa首選治療方案，手術去勢(雙側睪丸切除術)則是永久性去除睪丸分泌的雄性激素，已被有效應用了幾十年，現(xiàn)仍認為是內(nèi)分泌治療的“黃金標準”[14]。但將會對患者造成一定的不良影響，長期不良反應主要有性欲降低、勃起功能障礙、抑郁等，而常見不良反應有陣發(fā)性潮熱、乳房脹痛、女性化等[15]。

中醫(yī)診治PCa擁有獨特自身優(yōu)勢，著眼于患者個體化特征，并側重緩解PCa癥狀和術后康復，效果顯著，理論研究散見于“淋證”、“癃閉”等范疇。本病病位在腎，與脾關系密切。其主要病機為腎氣虧虛，癌腫耗傷正氣，病延日久，更兼脾虛弱，氣血生化乏源，致使正氣更虧，正虛邪戀，互為因果，形成惡性循環(huán)，則病情遷延[16]，故當以健脾益腎，重在培元固本。方中重用黨參、黃芪共為君藥，相須為用，進一步加強益氣健脾的功效；女貞子、菟絲子、補骨脂共為臣藥，滋補肝腎、填精；白術、茯苓、龜板、白花蛇舌草、半枝蓮共為佐藥，清熱解毒，利水健脾；炙甘草為使藥，調(diào)和諸藥。全方共奏健脾益精、滋腎填精，陰陽雙補的作用。中藥有較強的抑瘤、調(diào)整免疫力等作用，并已被現(xiàn)代藥理學證實。黨參可直接作用垂體，增強機體免疫功能、抗應激作用，并對生殖系統(tǒng)影響生殖力，同時黨參多糖具有抗腫瘤活性[17]。黃芪多糖對細胞免疫、體液免疫和單核-巨噬細胞吞噬功能均有良好的促進作用，誘導淋巴細胞產(chǎn)生IL-2和IFN，直接或間接參與細胞因子網(wǎng)絡和免疫系統(tǒng)的調(diào)控[18]，從而殺滅腫瘤細胞。甘草中含有的甘草酸能通過調(diào)節(jié)Th2細胞、抑制二乙基亞硝胺等機制，廣泛用于黑色素瘤、肝癌等惡性腫瘤，同時可增強M細胞吞噬功能和輔助性T淋巴細胞的增殖能力和活性。PCa本身存在免疫功能低下，尤其是手術去勢和內(nèi)分泌治療阻斷雄激素更會進一步加重機體免疫抑制狀態(tài)。在癥狀緩解率比較上，健脾益腎組72.73%明顯高于對照組的51.52%，這與健脾益腎方提高免疫功能，從而促進機體腫瘤細胞殺傷力存在一定聯(lián)系。

PCa細胞經(jīng)去雄激素后，可激活細胞生長停止和凋亡通路[19]，PCa細胞對雄激素的依賴性使治療PCa原則是降低雄激素含量。手術去勢后，由于睪丸被切除，使外周睪酮顯著下降，破壞了下丘腦垂體-性腺軸的負反饋調(diào)節(jié)，從而使垂體葉分泌LH、FSH增加。去勢后，來自睪丸和T芳香化轉化的E2消失或減少，同時亦可使P濃度下降。因此，PCa去勢后性激素變化對判斷療效和治療反應具有重要意義。PSA是前列腺上皮細胞分泌的單鏈糖蛋白，其在PCa患者血清中呈高表達[20]，是國內(nèi)外應用最廣泛的PCa篩查和治療效果評價的指標。正常生理下，前列腺腺泡與導管腔、血液系統(tǒng)存在組織屏障，當受腫瘤影響時，該屏障被破壞，從而使血清PSA濃度升高。本研究發(fā)現(xiàn)，健脾益腎組血清性激素、PSA、fPSA改善情況明顯優(yōu)于對照組，提示健脾益腎方對PCa患者血清性激素、PSA含量調(diào)控具有積極作用。在中醫(yī)主要癥候與生活質(zhì)量比較上，健脾益腎組亦顯著優(yōu)于對照組，提示健脾益腎方能提高PCa生活質(zhì)量，尤其是神疲乏力、食欲下降等手術去勢以及內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)的去勢綜合征，亦體現(xiàn)扶正培本治療腫瘤的學術思想。

綜上所述，健脾益腎方能有效改善手術去勢后前列腺癌患者臨床癥狀，并提高生活質(zhì)量，同時對機體性激素、PSA調(diào)控具有積極作用。

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