加味桃紅四物湯治療藥物流產(chǎn)后出血療效及對性激素水平影響研究*

楊尚，夏 潔

上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院(上海200090)

藥物流產(chǎn)，簡稱藥流，是目前臨床終止早期妊娠(49 d內(nèi))的主要非手術(shù)流產(chǎn)方式。藥物流產(chǎn)因操作簡單，痛苦和損傷均小，且被廣泛認為是一種有效的方案[1]。目前，藥物流產(chǎn)的首選用藥方案以口服米非司酮( Mifepristone，MIF )和米索前列醇( Misoprostol，MP)為主。由于米非司酮能夠引發(fā)血凝-纖溶系統(tǒng)亢進，造成流產(chǎn)后絨毛、蛻膜剝離的創(chuàng)面血管內(nèi)血栓溶解增強，血管內(nèi)腔關(guān)閉延遲，導(dǎo)致藥物流產(chǎn)后出血量偏多，出血時間長[2]。因此，部分患者在藥物流產(chǎn)后出現(xiàn)宮內(nèi)蛻膜殘留、子宮內(nèi)膜炎癥致子宮持續(xù)出血，導(dǎo)致陰道異常地出血以及其他并發(fā)癥。嚴(yán)重者也有造成再次妊娠發(fā)生產(chǎn)后出血的可能性，嚴(yán)重影響患者的正常生活[3]。因此，減輕流產(chǎn)后陰道出血過多、時間過長等病癥，促進子宮內(nèi)膜修復(fù)與月經(jīng)恢復(fù)，預(yù)防盆腔炎、不孕癥的發(fā)生，是婦科計劃生育工作的重點。近些年，大量的臨床研究報道中，參照了中醫(yī)學(xué)中有關(guān)墮胎的論述和產(chǎn)后病理，結(jié)合實際病例的觀察，采取中醫(yī)治療或中西醫(yī)結(jié)合治療，取得較為滿意的臨床治療效果[4-6]。根據(jù)臨床的運用，藥物流產(chǎn)術(shù)后，患者子宮內(nèi)殘留的蛻膜等組織則可以看做為中醫(yī)范疇的瘀血內(nèi)阻，藥流后宮內(nèi)組織殘留屬于中醫(yī)產(chǎn)后惡露不絕、胞衣不下等范疇，藥流后耗氣傷血，損傷充任，使瘀血內(nèi)阻，留滯胞宮，引起絨毛蛻膜組織剝脫不全或出血時間延長，導(dǎo)致宮內(nèi)殘留和宮內(nèi)感染。鑒于此，本研究對藥流后的患者，加用加味桃紅四物湯口服治療，觀察患者出血量及出血時間、性激素水平、月經(jīng)周期恢復(fù)等的變化，探討其對藥流后出血的療效，結(jié)果顯示療效滿意。

資料與方法

1 一般資料

選取2015年1月至2017年1月期間，我院收治的藥物流產(chǎn)后出血共88例，隨機分為治療組和對照組，每組 44 例。治療組：年齡18～40歲，平均(35.4±4.8)歲；妊娠時間36 ～ 49 d，平均(40.4±3.46)d；孕次1 ～3 次，平均(2.01 ±0.76)次。對照組：年齡18～40歲，平均(32.3±5.2) 歲；妊娠時間35 ～ 49 d，平均(41.7±4.01)d；孕次1 ～3 次，平均(2.12 ±0.81)次。兩組在年齡、妊娠時間、孕次等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。中醫(yī)辨證參考《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]，中醫(yī)診斷為“惡露不絕”，辨證為“血瘀證”。主癥：產(chǎn)后惡露過期不止，淋漓量少，色黯有塊，小腹疼痛拒按，塊下痛減，舌紫黯，或有瘀點，脈弦澀。參考《婦產(chǎn)科學(xué)》[3]，癥狀：藥流后，陰道不規(guī)則出血超過7 d，鮮紅色或褐色，量時多時少，可偶有蛻膜碎片排出，下腹部隱痛或酸痛。B超示：宮腔內(nèi)有妊娠物殘留。排除異位妊娠者；凝血功能障礙等嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病者；合并嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、肝腎功能衰竭等禁忌證者；伴有嚴(yán)重精神疾病；米非司酮及前列腺素禁忌證者。

2 治療方法

兩組患者藥流方法：均采用口服米非司酮(國藥準(zhǔn)字：H0912025)及米索前列醇(國藥準(zhǔn)字H20000668)，給藥方法參照說明書?；颊叻幒?，待孕囊排出后2 h，治療組給予口服加味桃紅四物湯：桃仁、三七粉、甘草各5 g，紅花3 g，干地黃、牛膝各15 g，川芎、白芍(炒)、當(dāng)歸10 g。肝郁者加柴胡、枳殼各10 g；濕熱者加黃柏10 g，椿根皮15 g；氣虛者加黨參、黃芪各15 g；陰虛者加女貞子10 g，旱蓮草15 g，水煎服，每日1 劑，分2 次服用。對照組給予口服益母草膠囊(國藥準(zhǔn)字Z10950067，每粒含生藥0.36 g)，3次/d，每次3粒[4]。7 d為1個療程，觀察期為2個療程。

3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

患者分別于治療前后進行中醫(yī)證候評分，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則( 試行)》[7]中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制訂，分為痊愈、顯效、有效、無效四個級別?？傆行? (有效+顯效+ 痊愈)/總例數(shù)×100% 。記錄兩組患者陰道出血情況：出血時間(<7d，>7d)；出血量：量少(N1)，N1 記為平素月經(jīng)量。月經(jīng)恢復(fù)情況：記錄所有患者月經(jīng)復(fù)潮時間、復(fù)潮后首次經(jīng)期和月經(jīng)量；經(jīng)量分3個等級：量少(N1) ，N1 記為平素月經(jīng)量。治療前后抽取血清檢測促絨毛膜激素(β-HCG)、孕酮( Progesterone，P) 及雌二醇( Estradiol，E2)。并發(fā)癥發(fā)生率：開始治療后隨訪2個月，觀察并發(fā)癥發(fā)生率。

4 統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

1 兩組治療后中醫(yī)證候積分比較

治療組痊愈12例，顯效17例，有效11例，無效4例，有效率為90.9%，明顯高于對照組的75.0%(其中痊愈7例，顯效9例，有效17例，無效11例)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2 兩組陰道出血情況比較

兩組患者陰道出血時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者出血時間及陰道出血量例數(shù)統(tǒng)計比較(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組陰道出血情況比較

3 兩組患者月經(jīng)恢復(fù)情況比較 與對照組比較，治療組復(fù)潮時間縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)；兩組復(fù)潮后首次經(jīng)期時間、月經(jīng)量比較，統(tǒng)計差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組月經(jīng)恢復(fù)情況比較

4 兩組治療前后血清激素水平比較 治療前，兩組血β-HCG,P及E2水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療前后，治療組三者水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血β-HCG,P及E2水平比較

5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較 兩組治療后隨訪2個月，治療組并發(fā)癥發(fā)生率9.1%(其中貧血1例，陰道炎2例，盆腔炎1例)，對照組并發(fā)癥發(fā)生率22.7%，(其中貧血2例，陰道炎5例，盆腔炎3例)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

既往有多項研究顯示，藥物流產(chǎn)后陰道異常出血主要與子宮收縮不良、蛻膜與絨毛組織殘留、子宮內(nèi)膜修復(fù)功能障礙等因素有關(guān)，而性激素水平的紊亂也是病因之一[8]。流產(chǎn)術(shù)后陰道長時間出血可致使患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、盆腔炎及繼發(fā)性不孕等，危害婦女生育健康。藥物流產(chǎn)后持續(xù)出血可歸屬于中醫(yī)學(xué)的“惡露不絕”、“胞衣不下”、“產(chǎn)后腹痛”等范疇，《諸病源侯論》指出產(chǎn)后惡露不絕的原因之一為“內(nèi)有瘀血”，為沖任瘀阻，氣血運行不暢。病機為沖任不固：惡露乃血所化，出于胞中而源于血海，氣虛沖任不固，或血熱損傷沖任，或血瘀沖任，血不歸經(jīng)，均可導(dǎo)致惡露不絕，血瘀故見腹痛，胞衣難下。歸根結(jié)底，與瘀血有關(guān)。目前臨床上，益母草膠囊常用于人流，藥流后的子宮出血治療。益母草能興奮子宮平滑肌，增強子宮收縮，起到產(chǎn)后止血作用。據(jù)分析，益母草能夠調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，從而抑制和降低子宮內(nèi)膜外基質(zhì)的退化，恢復(fù)血管的彈性，緩解子宮內(nèi)膜的出血情況[9]。但是其成分較單一，對藥流后陰道異常出血早期雖有較好作用，對子宮內(nèi)膜修復(fù)、性激素影響等機制尚未明確[10]。

桃紅四物湯出自清朝著名醫(yī)家吳謙著的《醫(yī)宗金鑒》，桃紅四物湯是活血化瘀的經(jīng)典良方，被歷代的醫(yī)家推舉為治療婦科疾病的首選良方，功能養(yǎng)血活血，化瘀生新。一般其主要藥效是血瘀所導(dǎo)致的月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、崩漏等臨床病癥。四物湯中熟地甘微溫，味厚膩潤，滋陰補血為君藥，當(dāng)歸甘溫質(zhì)潤，長于補血，兼能活血調(diào)經(jīng)，既助熟地補血，又行經(jīng)隧瘀滯，為臣藥。白芍酸甘質(zhì)柔，養(yǎng)血斂陰，與熟地、當(dāng)歸配伍滋陰養(yǎng)血功效顯著，且能緩急止痛，川芎辛散溫通，活血行氣，為血中氣藥，與當(dāng)歸配伍活血行滯功效顯著，白芍、川芎并為佐藥。本方以四物湯補血和血，加入桃仁、紅花酌量并入血分，功用養(yǎng)血活血，主治血虛血瘀證。逐瘀行血，使得胞衣下，瘀血行則經(jīng)水得以流通，而腹痛腹脹自消。且本病因下胎而常易損傷沖任，加入牛膝補益肝腎，生精化血，并引血下行。三七化瘀止血，祛瘀不留邪?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，桃紅四物湯有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗血小板聚集等作用，同時對小鼠T淋巴細胞有促進增殖作用，從而增強機體免疫力，這與中醫(yī)的“活血化瘀”、“補腎填精”功效類似[11-12]。實驗研究顯示桃紅四物湯的高、中劑量可以顯著提高大鼠子宮內(nèi)膜中Tie-2的表達，提高血清中Ang-1和Ang-2含量，說明桃紅四物湯促血管新生的作用可能與提高子宮內(nèi)膜中Ang-1，Ang-2，Tie-2的表達有關(guān)，Ang-1，Ang-2與受體Tie-2的結(jié)合，促進子宮內(nèi)膜血管新生、成熟與穩(wěn)定[13]，從而輔助子宮內(nèi)血管修復(fù)，減少流產(chǎn)后的出血。

人絨毛膜促性腺激素HCG是由胎盤滋養(yǎng)層細胞分泌，包括αβ兩個亞基，β亞基是人HCG所特異的。血清β-HCG在早期妊娠即可達到高峰，其水平是判斷胎盤組織殘存與否的重要參考依據(jù)[14]。孕酮P屬天然孕激素，由卵巢黃體分泌，是維持妊娠的重要激素，流產(chǎn)后，若孕酮維持較高水平，通常與殘留絨毛膜組織有關(guān)。E2屬天然雌激素，具有修復(fù)子宮內(nèi)膜及改善其功能的作用[15]。流產(chǎn)后，患者往往由于體內(nèi)雌激素水平撤退性減低，導(dǎo)致子宮異常出血時間持續(xù)。也有文獻報道，藥流后雌激素分泌隨時間及子宮修復(fù)程度呈現(xiàn)早期升高、晚期降低[7]。因此，治療流產(chǎn)后陰道異常出血，控制β-HCG、孕激素分泌，促進雌激素的恢復(fù)是關(guān)鍵。加味桃紅四物湯中，桃仁、川芎擴張血管；白芍抗炎、鎮(zhèn)痛；當(dāng)歸、熟地抗血栓形成，促進造血細胞增殖分化，促進血紅蛋白生成[16]。小鼠灌服懷牛膝總皂苷具有明顯的抗著床、抗早孕作用。紅花的雌激素樣作用對懷孕子宮有明顯興奮作用，并能促進免疫細胞活性。三七抗血栓形成、促進蛋白質(zhì)合成，增強機體免疫功能。根據(jù)我們的研究可見，加味桃紅四物湯能有效減少藥流后患者陰道出血量，促進子宮內(nèi)蛻膜排除，減少出血時間，有效恢復(fù)患者月經(jīng)周期，且患者基礎(chǔ)月經(jīng)周期與月經(jīng)量未出現(xiàn)負面影響，并有效抑制β-HCG、孕激素分泌，促進雌激素的恢復(fù)，促進了患者卵巢功能的短期內(nèi)迅速恢復(fù)。隨訪1個月，并發(fā)癥的發(fā)生率，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與觀察病例較少等有關(guān)。

藥物流產(chǎn)后陰道出血者應(yīng)用加味桃紅四物湯能快速止血，減少殘留，調(diào)整機體性激素水平恢復(fù)至平衡狀態(tài)，促使正常月經(jīng)復(fù)潮，且藥流后并發(fā)癥發(fā)生率低。

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