補(bǔ)腎活血方對(duì)腎虛血瘀型子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者子宮內(nèi)膜容受性的影響*

李 瀟，周艷艷

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科(鄭州 450002)，2.河南省中醫(yī)院婦產(chǎn)科(鄭州 450002)

子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生與卵巢功能異常、盆腔微環(huán)境改變以及免疫功能異常等有關(guān)，約有40%～50%患者發(fā)生不孕現(xiàn)象，是育齡期女性不孕的重要因素之一，與未患子宮內(nèi)膜異位癥患者相比，其不孕發(fā)生率約高20倍[1]。正常情況下，子宮內(nèi)膜覆蓋于子宮體腔面，如因某種因素，使子宮內(nèi)膜在身體其他部位生長，即可成為子宮內(nèi)膜異位癥，這種異位的內(nèi)膜在組織學(xué)上不但有內(nèi)膜的腺體，且有內(nèi)膜間質(zhì)圍繞；在功能上隨雌激素水平而有明顯變化，即隨月經(jīng)周期而變化，但僅有部分受孕激素影響，能產(chǎn)生少量"月經(jīng)"而引起種種臨床現(xiàn)象。西醫(yī)針對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥所致的免疫功能異常、排卵障礙、黃體形成不良等有顯著療效，但其會(huì)出現(xiàn)子宮內(nèi)膜容受性下降等不良反應(yīng)，效果較差[2]。在日前舉行的第二屆中日婦科領(lǐng)域交流峰會(huì)上，婦科專家們達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為術(shù)后藥物輔助治療對(duì)于預(yù)防復(fù)發(fā)尤為重要。諸如促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑等藥物，對(duì)內(nèi)異癥治療有一定療效，一方面可直接用于控制病灶，另一方面可用于手術(shù)后輔助治療，預(yù)防內(nèi)異癥復(fù)發(fā)。中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者療效顯著，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。其中補(bǔ)腎藥物與激素作用相似，能調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌水平，有效改善患者生殖功能，使妊娠率提高?；钛幬锬苁孤殉惭髯枇档停孤殉惭汗?yīng)得以改善，促使卵泡發(fā)育、排卵[3]。與正常者相比，子宮內(nèi)膜異位癥在卵泡發(fā)育階段卵巢局部血流阻力明顯升高，降低流速，給予活血化瘀治療后能使局部血供改善，促使卵泡發(fā)育，使優(yōu)勢(shì)卵泡排卵率提高[4]。由此可見致使子宮內(nèi)膜異位癥患者不孕的一個(gè)重要因素為腎虛血瘀。桂枝茯苓膠囊是臨床治療腎虛血瘀型子宮內(nèi)膜異位癥不孕的常用藥，但單一用藥難以達(dá)到理想的療效。部分研究顯示，對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者實(shí)施補(bǔ)腎藥物治療，能調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌水平，與激素作用類似，能改善生殖功能，提高妊娠率；活血藥物能使卵巢阻力降低，改善卵巢血供，為卵巢提供充足的營養(yǎng)，促進(jìn)其發(fā)育、排卵[5]。本研究選擇在我院接受治療的88例腎虛血瘀型子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者為觀察對(duì)象，分析補(bǔ)腎活血方對(duì)腎虛血瘀型子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者子宮內(nèi)膜容受性的影響。

資料與方法

1 一般資料

選擇2015年2月至2017年1月我院收治的子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者88例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為兩組。研究組:44例，年齡22～37歲，平均年齡(29.48±3.79)歲；不孕年限0.5～10.5年，平均不孕年限(2.71±2.03)年；繼發(fā)性不孕20例，原發(fā)性不孕24例。對(duì)照組:44例，年齡23～37歲，平均年齡(29.50±3.76)歲；不孕年限0.5～10.5年，平均不孕年限(2.74±2.01)年；繼發(fā)性不孕21例，原發(fā)性不孕23例。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。兩組一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可對(duì)比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn):符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]中關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥不孕的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：配偶生殖功能正常，夫妻性活正常，未避孕而婚久不孕，或存在流產(chǎn)史或孕育史者；②血清EmAb為陽性；卵巢雙側(cè)或單側(cè)巧克力囊腫直徑≤3 cm；CA125≤30 IU/L。符合《中醫(yī)婦科學(xué)》[7]中腎虛血瘀型相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：腰膝酸痛；婚久不孕；經(jīng)色紫黯夾血塊，塊下痛減；經(jīng)行腹痛；次癥：發(fā)枯或齒搖；小便清長；性欲淡漠；小便余瀝或失禁；五心煩熱；精神疲倦；頭暈耳鳴；皮膚干燥；失眠健忘。舌脈：苔薄白，舌質(zhì)暗淡或見瘀斑或紅；或見舌底脈絡(luò)迂曲；脈沉細(xì)或細(xì)澀，符合上述全部主癥和≥2項(xiàng)次癥，參考舌脈即可診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：已婚且有生育要求的女性；自愿加入本次研究，且簽署知情同意書者；年齡22～37歲；包塊直徑<4 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：生理缺陷、先天生殖器官畸形所致的子宮內(nèi)膜異位癥不孕；配偶生殖功能異常；合并風(fēng)濕病等免疫性疾??；精神病史；合并心、腎等重要器官嚴(yán)重不全者；過敏體質(zhì)者；合并盆腔惡性腫瘤、盆腔炎癥、子宮平滑肌瘤、子宮腺肌癥；入組前2個(gè)月接受激素類或免疫類藥物治療者。

2 治療方法

給予對(duì)照組口服桂枝茯苓膠囊(國藥準(zhǔn)字Z10950005；規(guī)格：每粒0.31g)治療，3粒/次，3次/d。經(jīng)期停服，連續(xù)治療6個(gè)月經(jīng)周期。給予研究組補(bǔ)腎活血方治療，藥物組成：菟絲子、肉蓯蓉、黃芪各15 g，熟地24 g，山藥、當(dāng)歸、龍血竭各10 g，丹皮、蘇木、白芍各12 g，三棱、川芎、莪術(shù)、桃仁各9 g，山藥30 g，甘草、紅花各6 g。臨證加減：乳房脹痛者，加郁金10 g、柴胡6 g；腰酸明顯者，加杜仲15 g；脾胃虛弱者，加砂仁5 g、炒白術(shù)15 g；痛經(jīng)者經(jīng)前去山藥，加川楝子10 g、制沒藥10 g。將上述藥物加入300 ml的涼水中進(jìn)行20 min浸泡，隨后以武火煎至沸，而后轉(zhuǎn)為文火煎20 min，取200 ml藥汁，再加入200 ml水煎煮20 min，取150 ml藥汁，混合兩次藥汁，分早晚兩次服用，經(jīng)期停服，連續(xù)治療6個(gè)月經(jīng)周期。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組療效和中醫(yī)癥狀積分。臨床療效。治愈：實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床體征與癥狀恢復(fù)正常，成功受孕；好轉(zhuǎn)：與治療前相比實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床體征與癥狀明顯好轉(zhuǎn)，盆腔包塊無變化或縮小，未受孕；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或加重。治愈率與好轉(zhuǎn)率之和為總有效率。中醫(yī)癥狀積分。腰膝酸痛、婚久不孕等主癥和小便清長、性欲淡漠、五心煩熱、精神疲倦等次癥，按無癥狀、輕、中、重四個(gè)等級(jí)，相應(yīng)得分為0分、1分、2分、3分，舌脈不計(jì)分。以尼莫地平計(jì)算法計(jì)算：(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%=中醫(yī)癥狀積分。血清指標(biāo)：分別采集兩組患者治療前、治療6個(gè)月經(jīng)周期后10 ml空腹靜脈血，行10 min的3000 r/min離心操作，取上清液，檢測(cè)IL-8、VEGF、TNF-α值，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定，儀器為美國bio-radimark酶標(biāo)儀。分別采集兩組患者子宮內(nèi)膜組織，行免疫組化檢測(cè)，因VEGF主要存在于毛細(xì)血管的上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的胞漿中，以100個(gè)細(xì)胞中陽性的細(xì)胞個(gè)數(shù)和細(xì)胞漿的淺、中、深等著色深度進(jìn)行子宮內(nèi)膜組織VEGF陽性表達(dá)率判定。判定標(biāo)準(zhǔn)：陽性細(xì)胞數(shù)<10%，細(xì)胞不著色為陰性；陽性細(xì)胞25%～50%，細(xì)胞輕度著色呈淡黃色為弱陽性；陽性細(xì)胞數(shù)50%～75%，細(xì)胞著色成黃色為陽性；陽性細(xì)胞數(shù)>75%，細(xì)胞著色明顯，呈棕黃色為強(qiáng)陽性[8]。強(qiáng)陽性率、陽性率與弱陽性率之和為總陽性表達(dá)率。記錄兩組用藥安全性。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包處理試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組臨床療效比較

與對(duì)照組相比，研究組治療總有效率較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.889，P=0.027),見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 對(duì)照組和研究組治療前中醫(yī)癥狀積分分別為(11.32±2.90)分、(11.34±2.91)分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.869，P=0.390)。治療后研究組中醫(yī)癥狀積分為(6.22±1.84)分低于對(duì)照組的(8.93±2.13)分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=61.278，P=0.000)。

3 兩組治療前后血清指標(biāo)比較

對(duì)照組治療前IL-8、VEGF、TNF-α水平與研究組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.662、0.132、0.132，P=0.511、0.254、0.896)。治療后兩組IL-8、VEGF、TNF-α水平較治療前均有明顯降低，研究組IL-8、VEGF、TNF-α水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=78.689、28.841、105.204，P=0.000),見表2。

表2 兩組治療前后血清指標(biāo)比較

4 兩組治療前后子宮內(nèi)膜VEGF陽性表達(dá)率比較 兩組治療前陽性表達(dá)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.124，P=0.725)。對(duì)照組和研究組治療后陽性表達(dá)率均低于治療前，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.244、27.608，P=0.725)，治療后研究組陽性表達(dá)率低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.583，P=0.032),見表3。

表3 兩組子宮內(nèi)膜VEGF陽性表達(dá)率比較[例(%)]

5 兩組用藥安全性比較 研究組和對(duì)照組在治療期間均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)和過敏反應(yīng)。

討 論

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中并無“子宮內(nèi)膜異位癥”的病名記載，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于“月經(jīng)病”、“痛經(jīng)”、“癥瘕”、“不孕”、“無嗣”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥的基本病機(jī)為腎虛血瘀，其不孕的根本為腎虛，血瘀為其之標(biāo)。腎藏精主生殖，為先天之本，腎中精氣是機(jī)體物質(zhì)構(gòu)成的基礎(chǔ)，其能維持機(jī)體生殖功能和生長發(fā)育[9]。《素問·六節(jié)藏象論》中記載“腎者主蟄，封藏之本，精之處也”?！端貑枴そ饏T真言論》中記載“夫精者，身之本也”?；谀I虛血瘀是子宮內(nèi)膜異位癥不孕的病機(jī)，根據(jù)“虛者補(bǔ)之”、“治病必求于本”、“實(shí)則瀉之”、“扶正祛邪”的原則，應(yīng)以活血化瘀、補(bǔ)腎填精治療[10]。補(bǔ)腎填精是治療子宮內(nèi)膜異位癥不孕的關(guān)鍵，其以調(diào)補(bǔ)腎陰腎陽和補(bǔ)益腎氣著手，補(bǔ)陽不忘陰，補(bǔ)陰不忘陽，陰中求陽，陽中求陰，充盛腎中陰陽，協(xié)調(diào)兩者平衡，陰平陽秘。腎精充盛，腎氣化生有源。充足精血，則充盛腎氣，沖任得養(yǎng)則胎孕乃成[11]。因“腎旺自能蔭胎”，“胞絡(luò)系于腎”；又因“陰陽完實(shí)，交而孕，孕而育”，故補(bǔ)腎填精還能避免孕后胎隕[12]。胞宮血阻，不利胞脈，沖任無法相資，而無法攝精成孕，給予活血化瘀治療[13]。子宮內(nèi)膜異位癥不孕以腎虛為本，加上患者伴有“婦人之生，有余于氣，不足于血”，精血欠佳，因此不能妄用破血逐瘀之品，避免耗傷患者精血，致使腎氣損傷，應(yīng)選擇養(yǎng)血活血之品，而生新血，充盛精血，兩精相搏，最終成孕[14]。

在現(xiàn)有醫(yī)學(xué)條件下，腹腔鏡確診、手術(shù)加藥物治療是內(nèi)異癥治療的"金標(biāo)準(zhǔn)"。 易復(fù)發(fā)是內(nèi)異癥的特征之一。數(shù)據(jù)顯示，內(nèi)異癥兩年復(fù)發(fā)率約為21.5%，5年復(fù)發(fā)率約為40%至50%。根治內(nèi)異癥在理論上需要徹底切除病灶，但在實(shí)際臨床操作中有一定困難，特別是對(duì)重度內(nèi)異癥及深部內(nèi)異癥患者而言。患者如受孕，異位內(nèi)膜可有蛻膜樣改變。這種異位內(nèi)膜雖在其他組織或器官內(nèi)生長，但有別于惡性腫瘤的浸潤，本病發(fā)生的高峰在30～40歲。根據(jù)我國2015版《子宮內(nèi)膜異位癥診治指南》，內(nèi)異癥的治療方法可分為手術(shù)治療、藥物治療、介入治療、中藥治療及輔助治療(如輔助生殖技術(shù)治療)等。專家指出，內(nèi)異癥治療須遵循個(gè)體化原則，結(jié)合患者的年齡、癥狀、病灶部位等因素，以及患者的生育要求和既往病史來綜合考慮。子宮內(nèi)膜容受性下降是子宮內(nèi)膜異位癥患者不孕的重要因素之一。本研究中，研究組治療總有效率高于對(duì)照組，IL-8、VEGF、TNF-α水平、中醫(yī)癥狀積分、子宮內(nèi)膜VEGF陽性表達(dá)率低于對(duì)照組。湯偉偉等[15]學(xué)者對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性不孕患者采用補(bǔ)腎活血湯治療，結(jié)果顯示可有效改善子宮內(nèi)膜的類型及血流分布情況，增加子宮內(nèi)膜厚度及VEGF的表達(dá)，提高子宮內(nèi)膜容受性，提高子宮內(nèi)膜胚胎容受性。由此可見，補(bǔ)腎活血方是治療腎虛血瘀型子宮內(nèi)膜異位癥不孕的良方。補(bǔ)腎活血方主要由菟絲子、肉蓯蓉、黃芪、熟地、山藥、當(dāng)歸、龍血竭、丹皮、蘇木、白芍、三棱、川芎、莪術(shù)、桃仁、甘草、紅花等中藥組成，方中熟地、菟絲子、肉蓯蓉、山藥為君藥，熟地具有養(yǎng)血滋陰、益精填髓之效；菟絲子可起到養(yǎng)肝明目、補(bǔ)腎固精的作用；肉蓯蓉能溫腎助陽、補(bǔ)腎益精之效；山藥可健脾以助補(bǔ)益腎氣，四藥合用共奏益精填髓、補(bǔ)腎益氣的功效。以龍血竭、白芍、三棱、莪術(shù)為臣藥，龍血竭具有化瘀止血的作用；白芍能滋陰補(bǔ)腎、補(bǔ)腎益精之效；三棱、莪術(shù)能消積止痛、破血祛瘀、消癥的作用，四藥合用可共奏活血化瘀、補(bǔ)腎填精的功效。當(dāng)歸、蘇木、桃仁、紅花、丹皮、川芎為佐藥，當(dāng)歸能活血補(bǔ)血、去瘀血生新血；蘇木、桃仁、紅花能補(bǔ)氣生血、生津、行血；丹皮能活血涼血、避免瘀血日久而化瘀熱；川芎能下行血海、活血行氣，兼具引經(jīng)藥之功效，調(diào)暢氣機(jī)，運(yùn)行血液，布化津液，七藥能助君、臣藥，發(fā)揮活血化瘀、補(bǔ)腎填精的作用。甘草為佐藥，能調(diào)和藥性、益氣補(bǔ)中。全方可起到活血化瘀、滋腎填精、陰陽雙補(bǔ)、氣血并治功效，行血而不動(dòng)血，散瘀而不耗血，祛邪而不傷正，兼顧標(biāo)本。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，三棱能擴(kuò)張血管、加快血流速度、抑制血小板聚集，能促進(jìn)瘀血吸收；莪術(shù)中富含的姜黃素，能增強(qiáng)毛細(xì)血管通透性，抑制血小板聚集，能使纖維蛋白溶解作用增強(qiáng)；紅花和桃仁能增加纖溶，抑制血小板聚集，改善血行障礙和血流阻滯等[16]。而白芍中的芍藥甙、當(dāng)歸中所含的藁本內(nèi)脂能起到調(diào)節(jié)子宮平滑肌的作用；當(dāng)歸多糖、黃芪多糖能調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能，能抗維生素E缺乏，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，上述作用均能為受孕提供良好的環(huán)境。本研究中兩組均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)和過敏反應(yīng)，說明補(bǔ)腎活血方不會(huì)增加藥物毒副反應(yīng)，安全性較高。本研究仍存在一定的不足之處，如納入樣本較少，結(jié)果可能存在一定的偏倚；未對(duì)患者治療后妊娠情況進(jìn)行隨訪調(diào)查等，后期仍需多中心深入研究。

綜上所述，對(duì)腎虛血瘀型子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者行補(bǔ)腎活血方治療安全性較高，能有效減輕患者臨床癥狀，減輕局部炎癥反應(yīng)，提高臨床療效，改善子宮內(nèi)膜容受性。

[1] 汪胡風(fēng)，趙 蕾.子宮內(nèi)膜異位癥診治的研究進(jìn)展[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2016，18(11):2156-2158.

[2] 羅亞輝.地屈孕酮對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者血清CA125的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2017，46(3):402-404.

[3] 蔡 婷，姜 銳.腹腔鏡術(shù)后輔以散結(jié)鎮(zhèn)痛湯治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕臨床研究[J].中醫(yī)藥信息，2017，34(1):104-106.

[4] 王 霞，秦明麗，劉 芳，等.亮丙瑞林注射劑聯(lián)合佳蓉片治療子宮內(nèi)膜異位癥伴不孕的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2017，33(12):1120-1122.

[5] 張艷慧.補(bǔ)腎活血方聯(lián)合倍美力治療卵巢早衰臨床研究[J].河南中醫(yī)，2017，37(04):717-719.

[6] 樂 杰.婦產(chǎn)科學(xué)[M].7版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：351．

[7] 張玉珍.中醫(yī)婦科學(xué)[M].7版．北京：中國中醫(yī)藥出版社，2002：141．

[8] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局．中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2012：58．

[9] 汪 娟，丁文燕.淺析免疫組化在病理診斷的應(yīng)用[J].中國血液流變學(xué)雜志，2016，26(2):235-237.

[10] 付 蒙，呂曉杰.地屈孕酮片聯(lián)合中藥人工周期治療子宮內(nèi)膜異位癥致不孕療效觀察[J].中國藥業(yè)，2017，26(11):44-47.

[11] 宋景艷，孫振高，王愛娟，等.中藥復(fù)方改善子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性不孕癥妊娠率的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，12(1):18-22.

[12] 徐 冰.金鈴子散合四逆散加減治療子宮內(nèi)膜異位癥致不孕臨床研究[J].陜西中醫(yī)，2017，38(5):627-629.

[13] 葉 青，孫立蘭，何 雙.活血化瘀補(bǔ)腎中藥治療聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者臨床研究[J].中國性科學(xué)，2016，25(6):139-143.

[14] 張曉芳，張宜群.滋陰補(bǔ)陽中藥對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者血清性激素水平與妊娠結(jié)局的影響研究[J].中國性科學(xué)，2016，25(4):129-132.

[15] 湯偉偉，馬小平，朱 利，等.補(bǔ)腎活血湯對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性不孕患者子宮內(nèi)膜容受性的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13(25):122-124.

[16] 陳 慧，張文將，唐 標(biāo)，等.血府逐瘀湯對(duì)動(dòng)脈血栓模型大鼠抗凝系統(tǒng)的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，36(2):163-165.