補(bǔ)腎化痰活血法對(duì)腎陽虛型多囊卵巢綜合征排卵障礙性不孕患者子宮內(nèi)膜容受性及促排卵的干預(yù)研究*

曾 倩,王玉娜,張紅霞

河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院東院區(qū)婦產(chǎn)科(滄州 061000)

目前，全球不孕約8億人，發(fā)病率約5%～15%[1]。不孕癥病因十分復(fù)雜，其中排卵障礙引起的不孕癥約占1/4，多是由于多囊卵巢綜合征(Polycystic ovarian syndrome,PCOS)造成[2]。近年來不孕癥發(fā)病率明顯上升，不僅影響女性生育，也影響病人精神情緒及家庭婚姻，引起醫(yī)學(xué)界廣泛重視，已成為世界生殖健康問題。研究[3]發(fā)現(xiàn)PCOS發(fā)病與遺傳因素、易感基因、環(huán)境因素以及代謝綜合征等多方面均有關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于PCOS發(fā)病病機(jī)尚未明確，因此缺乏特效藥物[4]，單純應(yīng)用促排卵藥物治療效果不佳。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為POCS根本病機(jī)為腎虛血瘀[5]，故補(bǔ)腎活血法實(shí)為治療PCOS所致不孕的基本方法，補(bǔ)腎可活血，活血又助補(bǔ)腎，使腎陰陽得以化生。本研究應(yīng)用補(bǔ)腎化痰活血法治療腎陽虛型PCOS排卵障礙性不孕婦女，旨在探討其對(duì)子宮內(nèi)膜容受性以及排卵干預(yù)的作用，以期在本病治療中進(jìn)行新的探討。

資料與方法

1 一般資料

收集2015年8月至2016年10月我院婦科就診的PCOS所致不孕婦女78例，配偶均體健，精液常規(guī)及精子形態(tài)基本正常，夫妻性生活規(guī)律，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，按照1∶1比例，分成對(duì)照組和治療組，每組39例。對(duì)照組：年齡24～34歲，平均(30.87±4.24)歲；不孕時(shí)間2～6年，平均(3.67±0.46)年。治療組：年齡26～36歲，平均(31.43±4.36)歲；不孕時(shí)間3～7年，平均(3.88±0.52)年。兩組婦女年齡、不孕病程比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組具有可比性。

西醫(yī)診斷參照2003年鹿特丹會(huì)議的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：稀發(fā)排卵或無排卵；高雄激素臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥；卵巢多囊性改變。上述3項(xiàng)符合2項(xiàng)即可診斷。中醫(yī)辨證參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[7]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]腎陽虛證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：畏寒，性欲減退或淡漠，腰膝酸軟；次癥：月經(jīng)延期、量少或閉經(jīng)，經(jīng)色暗淡、經(jīng)質(zhì)稀薄，帶下量多，面色晄白，小便清長，舌質(zhì)淡胖，苔白，脈沉細(xì)弱。上述主癥兼?zhèn)?項(xiàng)，次癥2項(xiàng)，并結(jié)合舌脈即可確診。符合PCOS排卵障礙性不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證屬腎陽虛證；年齡24～36歲已婚女性；性生活正常，男方生殖功能正常；均簽署知情同意書。排除生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變所致不孕癥；輸卵管解剖結(jié)構(gòu)異常；卵巢功能早衰引起卵泡不發(fā)育；伴除外生殖系統(tǒng)外其他系統(tǒng)的嚴(yán)重原發(fā)性疾病或精神疾患；入選3個(gè)月前服用過激素等相關(guān)或拮抗作用藥物；中藥成分過敏；未按方案用藥，或隨訪資料不全。

2 治療方法

對(duì)照組予氯米芬(批準(zhǔn)文號(hào)H20140688)，當(dāng)月月經(jīng)第5天口服50 mg/次，1次/d，持續(xù)服用5 d停止用藥，治療3個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，連續(xù)2個(gè)療程。治療組在上述基礎(chǔ)上予中藥補(bǔ)腎化痰活血湯，組方如下：熟地黃30 g，仙靈脾、補(bǔ)骨脂各20 g，皂角刺、山慈菇各15 g，山藥、陳皮各12 g，香附、桃仁各10 g，上方加水煎煮150 ml，分早中晚3次溫服，經(jīng)間停藥，治療6個(gè)月經(jīng)周期。月經(jīng)周期12 d開始B超檢測卵泡，若卵泡直徑>1.8 cm，宮頸評(píng)分≥8分，提示卵泡已成熟，即肌注HCG5000～10000U促發(fā)排卵，注射24～48 h指導(dǎo)夫妻同房。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 自然月經(jīng)周期第2～3天或閉經(jīng)期(B超未見優(yōu)勢卵泡)晨起空腹抽血，使用放射免疫法檢測血清生殖激素：促卵泡激素(Follicle stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(Luteinizing hormone,LH)、雌二醇(Estradiol,E2)、孕酮(Progesterone,P)，試劑盒均購自Ciasorin SPA公司。子宮內(nèi)膜容受性：使用阿洛卡prosound SSD-α7彩色超聲診斷儀，腔內(nèi)探頭型號(hào)為UST9118，頻率為5～7.5MHz，子宮縱切面測量子宮內(nèi)膜厚度，與宮頸長軸成45°縱向掃描測定子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)(RI)、搏動(dòng)指數(shù)(PI)、收縮期峰流速(Vmax)、平均流速(Vmean)以及子宮內(nèi)膜厚度、類型情況，所有血流至少連續(xù)顯示3～5個(gè)心動(dòng)周期，取2次測量平均值。子宮內(nèi)膜形態(tài)分型采用Gonen等[9]分型標(biāo)準(zhǔn)。卵巢排卵情況：行陰道超聲檢查，檢測卵巢的卵泡數(shù)目以及主卵泡直徑，并按橢圓法測量卵巢的體積。

治愈：治療期間或1年內(nèi)受孕；顯效：生殖激素基本恢復(fù)正常，BBT雙相、月經(jīng)來潮；有效：生殖激素有所改善，BBT雙相，但無排卵；無效：生殖激素?zé)o變化，BBT單相，閉經(jīng)[10]?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。妊娠結(jié)局：隨訪6個(gè)月，記錄妊娠結(jié)局情況。臨床妊娠：B超提示宮腔內(nèi)孕囊、胚芽或胎心。生化妊娠：排卵泡后血HCG或尿HCG一度出現(xiàn)陽性后逐漸消退。異位妊娠：受精卵在子宮體腔意外著床。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

1 生殖激素水平分析

與治療前相比，兩組婦女血清FSH、E2、P水平均顯著升高(P<0.01)，LH水平顯著降低(P<0.01)。與對(duì)照組相比，治療組婦女血清FSH、E2、P水平均顯著較高(P<0.01)，LH水平顯著較低(P<0.01)，見表1。

表1 兩組婦女生殖激素水平比較

2 子宮動(dòng)脈血流情況分析 與治療前相比，兩組子宮動(dòng)脈RI、PI均明顯降低(P<0.05)，Vmax、Vmean無變化(P>0.05)；與對(duì)照組相比，治療組子宮動(dòng)脈RI、PI均明顯較低(P<0.05)，見表2。

表2 兩組婦女子宮動(dòng)脈血流情況比較

3 子宮內(nèi)膜發(fā)育情況分析 與治療前相比，兩組婦女子宮內(nèi)膜厚度明顯增厚(P<0.05)，子宮內(nèi)膜A型比例明顯升高(P<0.05)；與對(duì)照組相比，治療組婦女子宮內(nèi)膜厚度明顯較厚(P<0.05)，子宮內(nèi)膜A型比例明顯較高(P<0.05)，見表3。

表3 兩組婦女子宮內(nèi)膜厚度及類型比較

4 卵巢排卵情況分析 與治療前相比，兩組婦女卵巢體積、卵泡數(shù)目均顯著降低(P<0.01)，主卵泡直徑顯著增大(P<0.01)；與對(duì)照組相比，治療組婦女卵巢體積、卵泡數(shù)目均顯著較低(P<0.01)，主卵泡直徑顯著較大(P<0.01)，見表4。

表4 兩組婦女卵巢排卵情況比較

5 臨床療效 治療6個(gè)月經(jīng)周期后，對(duì)照組治愈2(5.13%)例，顯效10(25.64%)例，有效16(41.03%)例，無效11(28.21%)例，總有效率為71.79%(28/39)。治療組治愈9(23.08%)例，顯效17(43.59%)例，有效8(20.51%)例，無效5(12.82%)例，總有效率為87.18%(34/39)，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.181,P=0.001)，見表5。

表5 兩組臨床療效比較[例(%)]

6 妊娠結(jié)局 隨訪6個(gè)月，均未見異位妊娠，治療組臨床妊娠率以及生化妊娠率均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表6。

表6 兩組婦女妊娠結(jié)局比較[例(%)]

討 論

PCOS是一種生殖功能障礙與代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征，伴雄激素過多、慢性無排卵以及多囊卵巢形態(tài)[11]，是育齡期婦女月經(jīng)紊亂及不孕的常見原因。一直以來，PCOS發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明。隨著PCOS病因深入研究，近年來逐漸將PCOS發(fā)病機(jī)制研究重心轉(zhuǎn)移至生物學(xué)層面，發(fā)現(xiàn)IGF-1、APN、TNF-α以及AMH等因子在PCOS發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用[12]。本病以卵巢功能異常為特征，其核心是高雄激素及卵巢多囊樣改變。即使PCOS婦女排卵正常，其代謝也與健康人群存在差異[13]。除稀發(fā)排卵或不排卵外，在促排卵周期中子宮內(nèi)膜雌激素受體、孕激素受體表達(dá)異常，內(nèi)膜容受性較差，也可能是不孕的原因[14]。針對(duì)PCOS所致不孕癥，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常用孕激素、避孕藥、達(dá)英-35等藥物治療，旨在調(diào)整月經(jīng)周期、促進(jìn)排卵、改善胰島素抵抗等[15]，雖促排卵見效快、排卵率高，但亦存在妊娠率低、流產(chǎn)率高等缺點(diǎn)，也易引起卵巢過度刺激征等并發(fā)癥。選擇安全有效的治療方案對(duì)PCOS所致不孕，具有重要臨床價(jià)值。

祖國醫(yī)學(xué)并沒有PCOS這一病名，其臨床癥狀歸屬于“閉經(jīng)”、“不孕”等范疇?！缎ＷD人良方》指出：“腎氣全盛，沖任疏通，經(jīng)血既盈，應(yīng)時(shí)而下，否則不通也”，可見腎之于月經(jīng)的重要性。卵子是生殖之精，其發(fā)育及成熟物質(zhì)基礎(chǔ)為腎陰，而腎陽是卵子生長及排出的內(nèi)在動(dòng)力。因此，腎虛是PCOS排卵障礙的根本原因。腎虛致瘀，引起氣血瘀滯，壅滯沖任胞脈，使卵子難以排出，卵巢增大。同時(shí)，腎之陽氣職司氣化，水液精微失運(yùn)，停聚成痰濕。因此，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PCOS所致不孕以腎虛為本，痰瘀互結(jié)為標(biāo)[16]，故治以“補(bǔ)腎化痰活血”為法。方中熟地黃、仙靈脾、補(bǔ)骨脂以及山藥滋補(bǔ)腎經(jīng)，具有溫腎助陽、暖宮之效；腎精不足，沖任不充，血虛血瘀，故采用香附、桃仁以活血化瘀；皂角刺、山慈菇、陳皮具有祛痰化瘀功效，諸方共奏補(bǔ)腎化痰活血之功效。補(bǔ)腎中藥中許多有雌激素樣作用[17]，對(duì)女性性腺軸有雙向調(diào)節(jié)作用。而在補(bǔ)腎基礎(chǔ)上加活血藥物，促使卵巢局部血液循環(huán)，促進(jìn)卵泡發(fā)育，從而誘發(fā)排卵。同時(shí)佐以化痰藥能有效提高多毛、肥胖的療效。研究已證實(shí)[18]：補(bǔ)腎化痰活血法可通過影響卵巢局部因子來提高PCOS婦女的妊娠率。本研究發(fā)現(xiàn)，提示中藥補(bǔ)腎化痰活血法是治療腎陽虛型PCOS排卵障礙性不孕癥有效方法。

PCOS發(fā)生與女性月經(jīng)周期關(guān)系密切，尤其是月經(jīng)周期不規(guī)律的青年女性發(fā)生PCOS可能性更大。下丘腦-垂體-卵巢軸失調(diào)、內(nèi)分泌紊亂等是PCOS發(fā)病機(jī)理之一。LH持續(xù)性升高，使卵泡膜細(xì)胞增生，分泌大量雄激素，促使卵巢包膜纖維性增厚，而FSH釋放不足，以致卵泡無法成熟而排卵，最終引起不孕[19]。子宮內(nèi)膜發(fā)育需要與優(yōu)勢卵泡發(fā)育、排卵同步，才具有胚胎植入能力，這種能力稱為子宮內(nèi)膜容受性。PCOS不孕機(jī)制與內(nèi)分泌代謝紊亂、卵子及胚胎發(fā)育潛能受損、子宮內(nèi)膜容受性降低等有關(guān)[20]。胚胎著床是活化狀態(tài)的胚泡與容受態(tài)的子宮內(nèi)膜相互作用并進(jìn)入子宮內(nèi)膜的復(fù)雜生理過程，因此成功著床取決于胚泡的侵入能力以及子宮內(nèi)膜容受性。Dechaud等[21]認(rèn)為，內(nèi)膜類型、內(nèi)膜厚度以及舒張期末血流聯(lián)合指標(biāo)能有效預(yù)測內(nèi)膜容受性。研究發(fā)現(xiàn)，排卵期卵泡成熟，內(nèi)膜≥9mm婦女受孕率明顯高于7 mm婦女，而內(nèi)膜≤6 mm被認(rèn)為內(nèi)膜發(fā)育不良。伴隨子宮內(nèi)膜從A型向B/C型轉(zhuǎn)變，女性妊娠率逐漸下降，這與內(nèi)膜厚度及容受性高低有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療組內(nèi)膜容受性以及排卵情況優(yōu)于對(duì)照組，熟地、淫羊藿等補(bǔ)腎益精類藥物具有雌激素樣作用，通過調(diào)節(jié)性腺軸，促進(jìn)卵巢及宮體生長發(fā)育，從而改善受孕環(huán)境；香附、桃仁、陳皮等活血行氣之品可抑制機(jī)體血栓形成，降低血液高凝狀態(tài)，改善子宮內(nèi)膜微循環(huán)，促進(jìn)內(nèi)膜發(fā)育。補(bǔ)腎化痰活血法能促進(jìn)內(nèi)膜組織生長及維持正常容受性，并促使內(nèi)膜類型向A型轉(zhuǎn)化，更利于形成較佳的妊娠環(huán)境；同時(shí)調(diào)節(jié)內(nèi)膜血流灌注，從而利于內(nèi)膜肌層生長，為胚胎著床提供良好微環(huán)境。

綜上，補(bǔ)腎化痰活血法能夠調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、改善盆腔血液流變學(xué)以及微環(huán)境，促進(jìn)卵巢、子宮供血，從而有效改善內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)卵泡生長及發(fā)育，進(jìn)而促進(jìn)排卵，并對(duì)妊娠結(jié)局具有積極意義。

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