銀杏葉提取物聯(lián)合尼莫地平對輕中度血管性癡呆患者血清同型半胱氨酸、S100B及認(rèn)知功能的影響*

曹冰清,王 濤，康 濤，謝 瑱

陜西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科(西安 710068)

銀杏葉提取物聯(lián)合尼莫地平對輕中度血管性癡呆患者血清同型半胱氨酸、S100B及認(rèn)知功能的影響*

曹冰清,王 濤，康 濤，謝 瑱

陜西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科(西安 710068)

*陜西省社會(huì)發(fā)展科技攻關(guān)項(xiàng)目(2014K11-03-02-07)

目的：觀察銀杏葉注射劑液聯(lián)合尼莫地平治療輕中度血管性癡呆的臨床療效及血同型半胱氨酸(Hcy)和S100B蛋白的影響。方法：將98例輕中度血管性癡呆患者隨機(jī)平均分為兩組，對照組給予尼莫地平治療，試驗(yàn)組給予銀杏葉提取物聯(lián)合尼莫地平治療，其中尼莫地平的治療方案同對照組。4周后采用簡易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)及測定患者血Hcy和S100B蛋白的含量。結(jié)果：治療4周后，試驗(yàn)組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，試驗(yàn)組在MMSE、ADL評分方面較對照組均有顯著改善，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組的Hcy和S100B蛋白均明顯降低，治療組降低更明顯，與對照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：銀杏葉注射液聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆的臨床療效較好，可有效改善患者認(rèn)知功能，并降低血Hcy和S100B的水平。

血管性癡呆(Vascular dementia,VD)是老年期癡呆的主要類型之一，是指由一系列腦血管疾病引起的腦功能障礙而出現(xiàn)的以認(rèn)知功能障礙為主的臨床綜合征。目前，隨著人口老齡化以及對疾病診斷水平的不斷提高，VD的發(fā)病率呈逐年增長的趨勢，已經(jīng)成為中老年人群中的常見病、多發(fā)病[1]。在我國，與血管相關(guān)的認(rèn)知功能減退非常普遍，VD目前已經(jīng)超過阿爾茲海默癥成為最常見的癡呆類型[2]，嚴(yán)重危害了老年人的生活質(zhì)量和身心健康。目前認(rèn)為VD是迄今唯一可以防治的癡呆，早期預(yù)防和治療具有一定的可逆性，所以如何治療VD成為臨床工作的研究熱點(diǎn)。血同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平的升高與腦血管病變的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，是公認(rèn)的腦血管病危險(xiǎn)因素之一[3]。目前研究證明，高同型半胱氨酸血癥和認(rèn)知損害關(guān)系密切，血漿中Hcy的濃度與認(rèn)知功能得分成負(fù)相關(guān)，是早期認(rèn)知功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。S100B是一種廣泛存在于神經(jīng)元的腦內(nèi)特異蛋白，具有促進(jìn)神經(jīng)元代謝、增強(qiáng)膠質(zhì)細(xì)胞營養(yǎng)、修復(fù)神經(jīng)元等作用[4]。銀杏葉提取物具有改善循環(huán)、改善認(rèn)知的作用，有研究認(rèn)為對血管性癡呆的治療效果良好。本研究采用銀杏葉提取物注射液聯(lián)合尼莫地平對輕中度VD患者進(jìn)行治療，旨在探討其療效及安全性。

資料與方法

1 一般資料 選取2016年5月至2017年4月在陜西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科就診并被確診為VD的老年患者，其中以簡易精神狀態(tài)量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)評分在10～24分之間者98例。病例入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神病學(xué)會(huì)《精神病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(DSM-IV)》中血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②Hachinski缺血指數(shù)≥7分，并都經(jīng)頭顱CT或者M(jìn)RI證實(shí)；③排除頭部損傷所致的認(rèn)知障礙、精神疾病、阿爾茲海默癥患者；④排除癲癇病史、腦炎病史或能引起癡呆的其他疾病等非血管性癡呆；⑤排除某些能夠干擾認(rèn)知功能評價(jià)的疾病，包括嗜酒的患者，或者在過去5年內(nèi)經(jīng)DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)診斷為吸毒或其他精神性藥物濫用者；⑥排除合并心、肝、腎等臟器重大疾病患者；⑦排除惡性腫瘤患者；⑧排除不按醫(yī)囑用藥或接受檢查等；⑨排除對試驗(yàn)藥物過敏者；⑩患者知情同意，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。采用數(shù)字隨機(jī)法將研究者分為試驗(yàn)組和對照組，每組49例。試驗(yàn)組男性28例，女性21例，年齡61～79歲，平均年齡(63.23±4.56)歲，平均病程(6.5±2.8年)。對照組男性26例，女性23例，年齡59～80歲，平均年齡(64.16±2.78)歲，平均病程(5.9±3.1年)。兩組年齡、性別、文化程度、病程、癡呆量表評分方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2 治療方法 兩組患者均提供常規(guī)臨床治療，并根據(jù)患者情況提供降壓、降糖、抗血小板聚集、抗凝等藥物治療。對照組給予尼莫地平片[國藥準(zhǔn)字號：H10910040]每日給藥3次，每次口服40 mg。試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尼莫地平、銀杏葉提取物注射液聯(lián)合治療。銀杏葉提取物注射液(批號：HC20090014)70 mg溶于250 ml生理鹽水中靜滴，每日給藥1次。兩組均連續(xù)治療4周，記錄其臨床療效和藥物的不良反應(yīng)情況。期間停用有關(guān)抗癡呆、改善腦血流、促智能藥物。

3 觀察指標(biāo) 試驗(yàn)組和觀察組的血液標(biāo)本分別于治療前1 d和治療結(jié)束后第1 d收集。清晨抽取空腹肘靜脈血3 ml注入抗凝管，半小時(shí)內(nèi)送檢。Hcy測定采用西門子公司提供的Hcy試劑盒，用ADVIA Centaur XP全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)，采用直接化學(xué)發(fā)光技術(shù)進(jìn)行競爭性免疫當(dāng)日測定。再采靜脈血5 ml注入抗凝管，然后轉(zhuǎn)移至含抑蛋白酶肽的離心管中輕搖混勻，4 °C下1600×g離心15 min，收集血清，于-80°C冰箱中保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附測定法(ELASA)檢測血清S100B水平，試劑準(zhǔn)備和檢測程序根據(jù)S100B ELASA試劑盒(艾美捷科技有限公司)說明書進(jìn)行操作。

在治療前1 d及治療后第1 d，由經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的專業(yè)醫(yī)護(hù)人員分別采用簡易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)進(jìn)行評測，所有量表在24 h內(nèi)完成。

4 效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 以MMSE、ADL評分改善情況評定療效，療效指數(shù)=(治療后得分-治療前得分)/治療前得分100%。顯效：療效指數(shù)在20%以上；有效：療效指數(shù)12%～20%；無效：療效指數(shù)為負(fù)；惡化指數(shù)低于12%。以顯效率與有效率之和為總有效率。

結(jié) 果

1 兩組對VD治療的效果 治療4周后試驗(yàn)組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較[例(%)]

2 認(rèn)知功能比較 試驗(yàn)組及對照組治療前MMSE、ADL評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療4周后，試驗(yàn)組及對照組MMSE評分均比治療前明顯提高(P<0.05)， ADL評分均比治療前明顯降低(P<0.05)，其中，試驗(yàn)組各項(xiàng)評分的改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)，見表2。

3 血Hcy和S100B蛋白比較 試驗(yàn)組及對照組治療前Hcy和S100B水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療4周后，試驗(yàn)組及對照組Hcy和S100B水平均比治療前明顯降低(P均<0.05)。其中，試驗(yàn)組降低更明顯，與對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后MMSE、ADAS-cog、ADL評分比較

注：與治療前相比，*P<0.05;與對照組相比，△P<0.05

表3 兩組患者治療前后Hcy和S100B水平比較

注：與治療前相比，*P<0.05;與對照組相比，△P<0.05

4 不良反應(yīng) 在治療過程中，治療組患者有1例出現(xiàn)一過性血壓偏低，2例出現(xiàn)輕度皮膚搔癢，2例出現(xiàn)胃腸不適，對照組患者有2例出現(xiàn)失眠，3例出現(xiàn)便秘，1例出現(xiàn)胃部不適，均無需特殊處理而自行緩解。所有患者血、尿、便常規(guī)，肝腎功能、心功酶譜、心電圖等檢查，治療前、后比較均無明顯改變。

討 論

腦部血管病變使腦組織存在血液供應(yīng)障礙，智能發(fā)生獲得性損害是導(dǎo)致血管性癡呆發(fā)生的主要原因，其中以腦動(dòng)脈硬化降低腦血流量引發(fā)此病幾率較高。腦血管癡呆發(fā)生率高達(dá)1% ～ 8.8%，顯著增加家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān),目前臨床仍首選藥物對此類患者進(jìn)行保守治療[6]。Hcy屬于含硫氨基酸，是人體無法自行合成的，為蛋氨酸循環(huán)的代謝產(chǎn)物,當(dāng)血漿同型半胱氨酸生成過多時(shí)．就會(huì)直接使海馬神經(jīng)元受到毒性作用，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)，甚至導(dǎo)致內(nèi)皮功能發(fā)生障礙，引起動(dòng)脈粥樣硬化，改變患者的認(rèn)知功能[11]。因此，高Hcy可能是導(dǎo)致癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。S100B蛋白為一種酸性鈣結(jié)合蛋白，主要特異性的存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中[14]，高濃度的S100B具有神經(jīng)毒性作用，參與神經(jīng)退化的過程。Moil等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在癡呆患者中血清S100B的水平明顯增高。本研究選擇使用MMSE、ADAS-cog、ADL評分評估VD患者的認(rèn)知功能水平，同時(shí)觀察VD患者血Hcy和S100B水平變化。

本研究結(jié)果顯示，兩組VD患者經(jīng)治療后，試驗(yàn)組總有效率高于對照組(P<0.05)，試驗(yàn)組在MMSE及ADL評分方面較對照組均有顯著改善(P<0.05)。不僅如此，試驗(yàn)組的Hcy和S100B水平有明顯降低(P均<0.05)。銀杏葉提取物是從從銀杏葉中提取的具有獨(dú)特藥理活性的混合物[7]，其主要活性成分包括黃酮類、萜內(nèi)酯類及有機(jī)酸類。通過改善腦部微循環(huán)、保護(hù)血腦屏障、減輕Aβ誘導(dǎo)的腦損傷、防止線粒體氧化應(yīng)激、維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)并減少細(xì)胞凋亡等方式，從而增強(qiáng)記憶、改善認(rèn)知功能。另外，銀杏葉提取物還能抑制NMDA受體表達(dá)，抑制神經(jīng)興奮性毒性，從而降低神經(jīng)功能缺損的程度[9]。在此研究中，銀杏葉提取物作為多靶點(diǎn)抗腦缺血藥物，可以改善缺血腦區(qū)微循環(huán)和增加缺血區(qū)腦血流量，減少了氧自由基的產(chǎn)生；另一方面，能夠改善線粒體功能，抑制谷氨酸釋放，提高腦血管內(nèi)皮NO和PGI的水平，減輕了NO代謝過程的障礙，這可能是降低VD患者Hcy及S100B水平的原因。本研究提示，銀杏葉提取物通對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生良性刺激，既可改善腦部微循環(huán)，又能減少腦組織在缺血缺氧條件下發(fā)生的細(xì)胞凋亡。尼莫地平通過擴(kuò)張血管、增加腦組織局部血流量等作用，恢復(fù)腦細(xì)胞代謝所需的能量，提高乙酰膽堿的釋放，減少神經(jīng)遞質(zhì)的凋亡[12]，在VD的治療方面發(fā)揮重要的輔助作用。

綜上所述，銀杏葉提取物聯(lián)合尼莫地平治療輕中度血管性癡呆，可以明顯改善患者認(rèn)知、生活自理能力，改善腦功能，提升其生活質(zhì)量，提高近期臨床療效，具有較高安全性，但其遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步研究。

[1] Korczyn AD，Vakhapova V，Grinberg LT．Vascular dementia [J]．J Neural Sci，2012，322：2-10．

[2] Meguro K, Tanaka N, Nakatsuka M,etal. Vascular lesions in mixed dementia, vascular dementia, and Alzheimer disease with cerebrovascular disease：the Kurihara Project[J]. J Neurol Sci, 2012,322(1 - 2 ) ：157 -160.

[3] Hirohisa M, Atsushi W, Hiroyasu A,etal. Homocysteine, another risk factor for Alzheimer disease, impairs apolipoprotein E3 function[J].J Biol Chem，2010，285(49): 38382-38388.

[4] Estelle L, Emmanuel S, Stefan W.The S100B/RAGE axis in Alzheimer's disease[J].Cardiovasc Psychiatry Neurol,2010,21: 539581.

[5] Alonso A, Knopman DS, Gottesman RF,etal.Comparison of neuropsychiatric symptoms and diffusion tensor imaging correlates among patients with subcortical ischemic vascular disease and Alzheimer's disease[J]. J Am Heart Assoc，2017，6(7)：24.

[6] O Brien JT，Thomas A．Vascular dementia[J]．Lancet，2015，386(10004)：1698-1706．

[7] Chunhua L, Xiaxia X, Jing G,etal. Hydrogen sulfide prevents synaptic plasticity from VD-induced damage via Akt/GSK-3β pathway and notch signaling pathway in rats[J].Mol Neurobiol,2016,53(6): 4159-4172.

[8] Ying Z, Li-Li W, Yan W,etal.Paeoniflorin attenuates hippocampal damage in a rat model of vascular dementia[J].Exp Ther Med,2016,12(6): 3729-3734.

[9] Isah T.Rethinking Ginkgo biloba L.Medicinal uses and conservation[J].Pharmacognosy Review，2015, 9(18):140-148.

[10] Ross SM.Ginkgo biloba (EGb 761): A proprietary leaf extract of ginkgo biloba is found to be safe and effective for treating dementia[J].Holistic Nursing Practice，2015，29(5):330-333.

[11] 張 立，邢艷麗，熊偉南. 血管性癡呆治療的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2015，21(8)：1414-1417.

(收稿：2017-09-18)

TheclinicaleffectofginkgobilobacombinedwithnimodipineontheHcy,S100Bandcognitivefunctionofpatientswithmildtomoderatevasculardementia

Cao Bingqing, Wang Tao，Kang Tao，et al

The No.2 Department of Neurology ,Shaanxi Province People's Hospital (Xi’an 710068)

Objective：To investigate the effects of extract of ginkgo biloba leaf combined with nimodipine on homocysteine(Hcy)，S100B and the treatment of vascular dementia(VD).Methods： 98 cases with mild to moderate VD were randomly divided into control group and experimental group (each n =49). The control group was given nimodipine, while the patients in experimental group, on the basis of the above therapy in the control group, were additionally received intravenous ginkgo biloba leaf injection .The improvement of recognition ability, activities of daily life were grade 4 weeks later through mini-mental state examination (MMSE), activity of daily living (ADL).Also the levels of Hcy and S100B were detected before and after treatment. Results：After 4 weeks, the total effective rate of the experimental group was higher than control group, the difference was statistically significant(P<0.05).The scores of MMSE and ADL presented obviously superior figures and the difference was statistically significant (P<0.05). Moreover, the levels of Hcy and S100B decreased after treatment in both groups,but the Hcy and S100B in the treatmen group were lower than those in control group(P<0.05) .Conclusion：For mild to moderate VD patients, the ginkgo biloba combined with nimodipine treatment can significantly improve the therapeutic effect and decrease the levels of Hcy and S100B.

Dementia,Vascular/drug therapy Foliung ginkgo Nimodipine/therapeutic use Acethlcysteine/analysis @S100B protein

癡呆,血管性/藥物療法 銀杏葉 尼莫地平/治療應(yīng)用 乙酰半胱氨酸/分析 @S100B蛋白

R743

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2018.03.034