六味地黃丸聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌近期療效研究

肖保國(guó)

河南省駐馬店市第二中醫(yī)院(駐馬店 463000)

肺癌是臨床最常見(jiàn)惡性腫瘤，發(fā)病及致死率極高，預(yù)后極差。據(jù)統(tǒng)計(jì)，其5年生存率僅為10%左右。肺癌可分為小細(xì)胞和非小細(xì)胞型肺癌，后者在肺癌中可占3/4，相對(duì)而言癌細(xì)胞生長(zhǎng)較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移較晚，患者5年生存率更低[1]。表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)的問(wèn)世對(duì)提高非小細(xì)胞肺癌的生存期具有重要意義[2]，然而耐藥高是其顯著的不足。祖國(guó)醫(yī)學(xué)根據(jù)肺癌患者的不同臨床表現(xiàn)，進(jìn)行辨證施治，主張扶正祛邪，相關(guān)研究已證實(shí)中醫(yī)藥療法療效較顯著。六味地黃丸具有“三補(bǔ)三瀉”的特點(diǎn)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究也證明其對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)等具有一定作用[3]。筆者觀察六味地黃丸聯(lián)合EGFR-TKIs治療非小細(xì)胞肺癌療效情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇我院呼吸科2015年6月至2017年6月收治的明確診斷非小細(xì)胞型肺癌患者76例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組(38例)與治療組(38例)。其中對(duì)照組男28例，女10例;年齡51～76歲，平均(67.18±8.14)歲。治療組男30例，女8例;年齡54～79歲，平均(69.18±8.09)歲，兩組一般資料無(wú)明顯差異(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀、體征及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查符合非小細(xì)胞肺癌臨床表現(xiàn)[4]；②經(jīng)纖維支氣管鏡、CT引導(dǎo)下肺穿刺等手段行病理檢查，明確診斷為非小細(xì)胞肺癌者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計(jì)壽命≤3月者；②合并嚴(yán)重分心、肝、腎等重要臟器功能不全者；③相關(guān)藥物過(guò)敏者。

2 治療方法 對(duì)照組患者口服吉非替尼片(國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20090760；規(guī)格：250 mg/片)250 mg/d，4周為1個(gè)療程，或口服埃克替尼片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20110061；規(guī)格：125 mg/片)125 mg/次， 3次/d，4周為1個(gè)療程。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用六味地黃丸(國(guó)藥準(zhǔn)字Z32020410；規(guī)格：每8丸相當(dāng)于原藥材3 g)口服， 8丸/次， 3次/d。六味地黃丸使用至至患者無(wú)法用藥或死亡。

3 觀察指標(biāo)

3.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：分別于治療前及治療后抽取兩組患者外周血，采用ELISA法檢測(cè)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLUT-1,試劑盒由美國(guó)R&D System公司提供)、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ,試劑盒由美國(guó)R&D System公司提供)和胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1,試劑盒由美國(guó)TSZELISA公司提供)水平。

3.2 T淋巴細(xì)胞亞群及心肺功能:分別在治療及治療后3、5、7 d，采集患者清晨空腹(禁食8 h)靜脈血5 ml，進(jìn)行血清分離提取血清，采用流式細(xì)胞儀法測(cè)定T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平情況；治療前及治療后3個(gè)月檢查患者心肺功能情況，指標(biāo)包括：心率(HR)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)、最大通氣量(MVV)和一氧化碳彌散量(DLCO)。

3.3 血清癌胚抗原(CEA)、經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段:治療前及治療后1個(gè)月，清晨空腹(禁食8 h)采集靜脈血3～5 ml，進(jìn)行血清分離提取血清，置入零下20度冰箱備存，采用放射免疫法對(duì)患者血清癌胚抗原(CEA)、經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段(CYFRA21-1)水平進(jìn)行檢測(cè)。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)[5]兩組患者分別于治療前及治療后每4周復(fù)查螺旋CT或MRI。根據(jù)其復(fù)查結(jié)果將原發(fā)病緩解情況分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括客觀反應(yīng)率(ORR)和疾病控制率(DCR)，其中ORR=CR率+PR率；DCR=CR率+PR率+SD率。同時(shí)分別隨訪兩組患者生存指標(biāo)，包括總生存期(OS)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；當(dāng)P<0.05時(shí)，則判定差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組療效比較 治療組CR 2例，PR 22例，SD 7例，PD 7例，ORR為63.16%，DCR為81.58%。對(duì)照組CR 1例，PR 11例，SD 11例，PD 15例，ORR為31.58%，DCR為60.53%。較對(duì)照組均顯著升高(P<0.05)，76例患者PFS為4.19～18.32個(gè)月，平均(10.03±3.28)個(gè)月，OS為7.93～22.19個(gè)月，平均(13.82±4.19)個(gè)月；治療組患者PFS為5.19～18.32個(gè)月，平均(11.78±2.94)個(gè)月，OS為8.31～22.19個(gè)月，平均(16.18±3.99)個(gè)月；對(duì)照組PFS為4.19～17.49個(gè)月，平均(9.81±2.27)個(gè)月，OS為7.93～19.29個(gè)月，平均(12.29±3.32)個(gè)月(P<0.05)。

2 兩組患者治療前后GLUT-1、PPAR-γ及IGF-1等指標(biāo)間差異 兩組患者治療前GLUT-1、PPAR-γ及IGF-1等指標(biāo)間未見(jiàn)明顯差異，治療后治療組患者PPAR-γ較治療前及同時(shí)點(diǎn)對(duì)照組顯著升高(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后GLUT-1、PPAR-γ及IGF-1等指標(biāo)間比較

注：與同組治療前相比，△P<0.05；與同時(shí)點(diǎn)對(duì)照組相比，*P<0.05

3 不同時(shí)期患者免疫功能指標(biāo)比較 兩組患者的 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+從治療后第3天時(shí)開(kāi)始上升，且治療組比對(duì)照組上升明顯(P<0.05)，兩組CD8+無(wú)明顯變化(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 不同時(shí)間患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

注： 與治療前比較*P<0.05;與對(duì)照組比較?P<0.05

4 兩組患者心肺功能情況比較 治療后，兩組心肺功能明顯改善，且治療組比對(duì)照組改善更加明顯(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者心肺功能情況

注：與治療前比較,*P<0.05；與對(duì)照組比較,#P<0.05

5 兩組患者腫瘤標(biāo)記物情況比較 治療后，兩組患者CEA、NSE、CYFRA21-1水平均下降，且治療組下降比對(duì)照組更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)記物指標(biāo)比較(μg/L)

注：與同組治療前相比，△P<0.05；與同時(shí)點(diǎn)對(duì)照組相比，*P<0.05

討 論

目前肺癌發(fā)病率在惡性腫瘤排第三位，死亡率則具首位，其中約四分之三為非小細(xì)胞肺癌[6]。NSCLC的發(fā)病原因較多，包括吸煙、職業(yè)致癌因子、空氣污染、電離輻射、飲食與營(yíng)養(yǎng)及遺傳和基因改變等[7]。目前NSCLC的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，但通常認(rèn)為受損局部細(xì)胞在局部惡劣微環(huán)境下惡性增殖的結(jié)果[8]。非小細(xì)胞肺癌患者普遍生存時(shí)間較短[9]，EGFR-TKIs類靶向藥物的問(wèn)世，為延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間帶來(lái)了曙光，其代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼及由我國(guó)自主研發(fā)的新型EGFR-TKIs 類靶向藥物?？颂婺岬萚10]。與傳統(tǒng)方法相比，應(yīng)用EGFR-TKIs可顯著改善部分非小細(xì)胞肺癌患者的生存時(shí)間和生存質(zhì)量。

然而不可忽視的是，盡管EGFR-TKIs的應(yīng)用對(duì)改善患者的預(yù)后起到了一定的積極作用,但其高耐藥率依舊限制了其療效。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺癌始于虛，邪毒乘虛入，導(dǎo)致津液不利，痰濕內(nèi)生，痰瘀熱結(jié)，日久成腫塊[11]。六味地黃丸由熟地黃、茯苓、酒萸肉、澤瀉、山藥及牡丹皮等組成，補(bǔ)腎健脾；補(bǔ)中有瀉[12]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，熟地黃對(duì)淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)換具有促進(jìn)作用，同時(shí)增加血小板及白細(xì)胞的數(shù)量；酒萸肉可有效改善化療導(dǎo)致的白細(xì)胞減少狀況；牡丹皮則對(duì)癌細(xì)胞具一定抑制作用[13]。PPAR-γ目前被認(rèn)為在眾多惡性腫瘤中起到抑癌基因的作用，通過(guò)降低NF-κB，PPAR-γ會(huì)激活蛋白激酶C和蛋白1等信號(hào)通路，對(duì)c-Myc等原癌基因的表達(dá)產(chǎn)生負(fù)性調(diào)控，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖分化起抑制作用，并加速其導(dǎo)凋亡[14]。小細(xì)胞肺癌患者通常免疫功能低下，腫瘤的形成與機(jī)體的免疫功能關(guān)系密切，免疫系統(tǒng)會(huì)識(shí)別并監(jiān)視腫瘤細(xì)胞并進(jìn)行殺傷清除。腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答主要通過(guò)T細(xì)胞介導(dǎo)，對(duì)T細(xì)胞亞群的測(cè)定可作為療效及預(yù)后判定的參考指標(biāo)之一[15]。

綜上所述，六味地黃丸聯(lián)合化療改善患者近期療效，動(dòng)態(tài)檢測(cè)PPAR-γ水平及T細(xì)胞亞群對(duì)評(píng)價(jià)患者療效具有一定的指導(dǎo)意義。然而，受樣本量限制，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)偏倚在所難免，藥物的長(zhǎng)期影響尚需進(jìn)一步研究。

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