糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療原發(fā)性膜性腎病的療效分析

張?zhí)K麗，胡 峰，張 賀，陳 潔，馬文玲，杜 莉

膜性腎病是中老年患者原發(fā)性腎病綜合征最常見的病理類型，臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、高脂血癥，合并感染、栓塞、營養(yǎng)不良及急性腎損傷的患者，預(yù)后及藥物治療效果差［1］。原發(fā)性膜性腎病 （primary membranous nephropathy，PMN）發(fā)病率占我國原發(fā)性腎小球腎炎的9.89%［2］，其發(fā)病高峰年齡為40～50歲，男女比例約為2∶1，并且有1/3患者可自發(fā)緩解。但近幾年研究發(fā)現(xiàn)，20%～40%PMN患者會(huì)進(jìn)行性加重，并逐漸進(jìn)入終末期腎病。在疾病進(jìn)展的后期，對大分子的濾過能力逐漸降低，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)血清白蛋白水平的降低，出現(xiàn)非選擇性蛋白尿、腎病綜合征等表現(xiàn)，疾病進(jìn)一步進(jìn)展可累及腎間質(zhì)及腎小管，最終導(dǎo)致腎衰竭［3］。當(dāng)患者病情發(fā)展到腎衰竭時(shí)，傳統(tǒng)的降尿蛋白的治療方案往往達(dá)不到理想的效果，因此選擇毒性低、療效好的治療方案，積極尋找影響PMN患者疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素是當(dāng)務(wù)之急［4］。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 2007年1月—2016年12月解放軍第150中心醫(yī)院及青島市市立醫(yī)院腎臟科確診的原發(fā)性膜性腎?。≒MN）患者190例列入研究對象。納入病例需符合：（1）病理診斷為IMN，腎組織標(biāo)本光鏡下腎小球數(shù)≥8～10個(gè)/片，無袢壞死及新月體，腎小球硬化比例＜10%；（2）符合腎病綜合征標(biāo)準(zhǔn)：①24 h尿蛋白定量＞3.5 g；②血漿白蛋白＜30 g/L；③水腫；④高脂血癥；（3）同時(shí)接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈環(huán)磷酰胺治療；（4）隨訪時(shí)間≥6個(gè)月，或達(dá)到隨訪終點(diǎn)。排除紅斑狼瘡、紫癜、腫瘤、糖尿病及合并其他腎疾病患者，包括失訪、數(shù)據(jù)嚴(yán)重缺乏或因不良反應(yīng)等不能堅(jiān)持治療退出者。

1.1.2 腎組織病理檢查 腎組織按照標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行光鏡、免疫熒光和電鏡檢查，腎病理改變及評分由一名病理醫(yī)師獨(dú)立完成。正常腎小球定義為：無血管炎性病變或球性硬化，可伴缺血導(dǎo)致的輕微病變或少量炎癥細(xì)胞浸潤。球性硬化：硬化性病變占單個(gè)腎小球面積＞80%。腎小管間質(zhì)慢性病變采用半定量評分，根據(jù)腎小管間質(zhì)累及范圍分為輕度（＜25%，計(jì) 1分）、中度（25%～50%，計(jì) 2分）和重度（＞50%，計(jì) 3分）。

1.2 臨床指標(biāo)及療效判斷

1.2.1 臨床指標(biāo) 尿量、血壓、尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白定量、尿蛋白電泳、血常規(guī)、CRP、血清肌酐（Scr）、血清白蛋白、血清膽固醇、血糖及D-二聚體。

1.2.2 腎病理觀察指標(biāo) 腎組織IgG沉積強(qiáng)度、腎小管間質(zhì)慢性病變評分（CTI）。

1.3 治療方案及療效判定

1.3.1 治療方案 入選患者均嚴(yán)格按照要求休息，有效控制水、鹽攝入，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療方案?？诜瞧べ|(zhì)激素0.6 mg/kg·d，同時(shí)給予環(huán)磷酰胺靜脈注射1次/月，一次性給予，劑量為16～18 mg/kg，連續(xù)治療 4～9 個(gè)月，輔以抗凝、ACEI/ARB、他汀類及其他藥物治療。4個(gè)月后，有效者繼續(xù)治療6～9個(gè)月。治療4個(gè)月后，療效差，且藥物不良反應(yīng)大，則停止此治療方案。

1.3.2 療效判斷 以治療4個(gè)月后，患者尿蛋白定量≤1.0 g/24 h或者是轉(zhuǎn)陰，血漿中白蛋白≥35 g/L，腎功能較為穩(wěn)定，為完全緩解；患者尿蛋白定量＜3.0g/24 h或者下降幅度超過50%，血漿中白蛋白超過33 g/L，且患者腎功能基本穩(wěn)定，為部分緩解；患者指標(biāo)未達(dá)到上述要求，或血肌酐上升＞50%，為無效。有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以x±s表示，均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料百分率以%表示，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；多因素分析采用logistic回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)雙側(cè)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床觀察指標(biāo)比較 190例原發(fā)性膜性腎病患者中，男115例，女75例；中位年齡46歲，中位腎病程為3.6個(gè)月；比較兩組基線值無明顯差異。190例患者中，治療完全緩解81例（42.63%），部分緩解 55例（28.95%），無效 54例（28.42%），總有效率為71.58%。治療后患者的收縮壓、血漿白蛋白、24 h尿蛋白定量、尿沉渣紅細(xì)胞、混合型蛋白尿、免疫復(fù)合物（主要指IgG）沉積強(qiáng)度、CTI評分與治療前相比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而患者的舒張壓、血白細(xì)胞、血肌酐比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此外，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療原發(fā)性膜性腎病，190例患者無1例出現(xiàn)肌酐及尿素氮異常升高。

2.2 影響原發(fā)性膜性腎病預(yù)后的多因素Logistic分析 男性、高血壓、免疫復(fù)合物沉積程度重、小管間質(zhì)慢性病變評分（CTI）高（P＜0.05）是影響激素聯(lián)合治療PMN效果的危險(xiǎn)因素。見表1。

表1 190例原發(fā)性膜性腎病患者預(yù)后影響多因素Logistic分析

3 討論

膜性腎病的治療以抑制炎癥及免疫反應(yīng)為主，輔以減少尿蛋白、利尿消腫及合理膳食等治療。常用藥物有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、細(xì)胞毒藥物等。筆者研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療是較為理想的治療方法，緩解率高，不良反應(yīng)少，療效優(yōu)于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素，可有效改善患者預(yù)后。

糖皮質(zhì)激素可減輕炎癥滲出、穩(wěn)定溶酶體膜、減少纖維蛋白沉著、降低毛細(xì)血管通透性、減少尿蛋白。此外，糖皮質(zhì)激素還能抑制炎癥增生、降低成纖維細(xì)胞活性、改善組織修復(fù)。有研究指出，對糖皮質(zhì)激素敏感度低的患者，大劑量應(yīng)用的同時(shí)，尿蛋白控制不佳，會(huì)出現(xiàn)持續(xù)腎功能損傷，最終導(dǎo)致腎衰竭，因此單用激素效果不佳。而環(huán)磷酰胺作為細(xì)胞周期非特異性藥物，具有較強(qiáng)的免疫抑制功效，通過對細(xì)胞增殖進(jìn)行抑制，對抗原敏感性小淋巴細(xì)胞進(jìn)行非特異性殺傷，制約其轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞，而發(fā)揮藥理作用。同時(shí)環(huán)磷酰胺是雙功能烷化劑的一種，可交叉聯(lián)結(jié)DNA，有效抑制DNA的合成。環(huán)磷酰胺顯著的免疫抑制作用，與激素聯(lián)合能有效降低患者的尿蛋白，使腎功能保持穩(wěn)定的狀態(tài)［4］。

該研究通過多因素Logistic分析顯示，高血壓是影響PMN患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素之一；另外，原發(fā)性膜性腎病患者中，免疫復(fù)合物沉積程度重、腎小管間質(zhì)慢性病變評分（CTI）高是影響治療效果的危險(xiǎn)因素。這些都提示臨床上應(yīng)綜合考慮這些危險(xiǎn)因素，早期應(yīng)給予臨床干預(yù)并預(yù)測可能的療效及預(yù)后，避免藥物不良反應(yīng)，制定更為合理的治療方案，更好地改善患者預(yù)后。

［1］曹慧敏，趙冰峰.低分子肝素聯(lián)合激素、環(huán)磷酰胺治療難治性腎病綜合征臨床效果評價(jià)［J］. 中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2014，16（11）：48-50.

［2］ LI lS，LIU ZH.Epidemiologic data of renal diseases from a single unit in China：analysis based on 13539 renal biopsies［J］.Kidney Int，2004，66（3）：920-923.

［3］蔡青.環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的臨床療效分析［J］. 臨床醫(yī)學(xué)工程，2014，22（11）：1445-1446.

［4］于大川.環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松治療特發(fā)性膜性腎病患者的效果觀察［J］. 中國民康醫(yī)學(xué)，2016，28（13）：44-45.

［2017-08-31收稿，2017-09-28修回］