地氟烷吸入麻醉對(duì)老年肥胖患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響

何后仲，閆芳然

肥胖是世界上絕大多數(shù)國家的重要公共衛(wèi)生問題，也是許多中老年人慢性疾病如2型糖尿病、心血管疾病和惡性腫瘤的常見危險(xiǎn)因素［1，2］。術(shù)后認(rèn)知功能障礙 （postoperative cognitive dysfunction，POCD）是術(shù)前無精神障礙的患者，術(shù)后出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、人格改變及記憶障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，持續(xù)數(shù)周或數(shù)月甚至持久存在［3］。研究表明，肥胖也與術(shù)后認(rèn)知功能改變有關(guān)，可增加患者發(fā)生POCD的風(fēng)險(xiǎn)［4］。地氟烷的血/氣分配系數(shù)比其他常用的吸入麻醉藥要低，麻醉誘導(dǎo)和蘇醒更快，麻醉深度也易調(diào)控。但有研究提出，地氟烷比七氟烷對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能恢復(fù)的影響更?。?］。目前地氟烷對(duì)老年肥胖患者術(shù)后認(rèn)知功能改變的研究尚未見報(bào)道。本研究擬選擇行腔鏡下腹部手術(shù)的老年肥胖患者，隨機(jī)分為地氟烷吸入麻醉組和丙泊酚聯(lián)合瑞芬太尼靶控輸注組，比較兩組患者的術(shù)后認(rèn)知功能和POCD發(fā)生率，探討地氟烷對(duì)老年肥胖患者POCD的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究方法，選擇筆者所在醫(yī)院2017年1月—2017年6月?lián)衿谛星荤R下腹部手術(shù)的老年肥胖患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥65周歲；ASA Ⅰ～Ⅱ級(jí)，心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＞30 kg/m2；行全麻腹腔下腹部手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜65歲；術(shù)前有精神障礙或相關(guān)神經(jīng)精神病史者；合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病或臟器功能障礙患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：未嚴(yán)格接受神經(jīng)心理學(xué)檢驗(yàn)或研究期間失訪者。該研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有治療和檢測(cè)均獲得患者及其家屬的知情同意。

1.2 試驗(yàn)分組及麻醉方法 將入選的患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組30例患者。對(duì)照組采取丙泊酚聯(lián)合瑞芬太尼靶控輸注麻醉，觀察組則采用地氟烷吸入麻醉，各組患者術(shù)前不使用麻醉前用藥，入室后常規(guī)檢測(cè)無創(chuàng)動(dòng)脈血壓、血氧飽和度和心電圖，開放外周靜脈通道并行橈動(dòng)脈和中心靜脈穿刺置管。麻醉誘導(dǎo)均采用相同的方法：0.10～0.15 mg/kg咪達(dá)唑侖、2.0～5.0 μg/kg 瑞芬太尼、2.0 mg/kg 丙泊酚和0.6 mg/kg羅庫溴銨靜脈滴注，行氣管插管，機(jī)械通氣潮氣量設(shè)置為8.0～10.0 ml/kg，維持呼氣末二氧化碳分壓為 35～45 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）。對(duì)照組患者靶控輸注入丙泊酚（血漿靶濃度維持為3.0～4.0 μg/ml）和瑞芬太尼（血漿靶濃度維持為 5.0～6.0 ng/ml），觀察組吸入1～3 MAC的地氟烷，維持麻醉深度BIS值在40～60，所有患者均同時(shí)恒速輸注羅庫溴銨 5.0～6.0 μg/kg·min。 根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整補(bǔ)液速度，術(shù)前30 min停用羅庫溴銨，縫皮時(shí)停用地氟烷、丙泊酚和瑞芬太尼，術(shù)后送入麻醉術(shù)后恢復(fù)室復(fù)蘇拔管。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo)

1.3.1 各組患者圍術(shù)期情況比較 記錄患者平均動(dòng)脈壓、心率、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、麻醉深度（平均腦電雙頻指數(shù)BIS）、輸液量、出血量、尿量和輸血例數(shù)。

1.3.2 神經(jīng)心理檢測(cè) 術(shù)前2～3 d及術(shù)后1～7 d進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)測(cè)驗(yàn)評(píng)分（MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)定量表評(píng)定功能（MoCA）［6］。

1.3.3 血清S100β蛋白及炎癥因子表達(dá) 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清S100β蛋白及炎癥因子IL1β和IL-6水平，具體方法按照酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒說明書操作。

1.3.4 POCD及不良反應(yīng)的發(fā)生率 記錄各組患者POCD和不良反應(yīng)如術(shù)后惡心嘔吐、嗆咳、躁動(dòng)、蘇醒延遲等的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，對(duì)計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)分布性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，方差齊組間比較則采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不齊則采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)［四分位間距］（M［Qs，Qt］），組間比較用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，組間比較采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者術(shù)前和圍術(shù)期情況比較 兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、ASA分級(jí)、病程和手術(shù)類型差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；圍術(shù)期手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、平均BIS值、心率、總輸液量、總尿量、失血量和輸血例數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示各組患者資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。見表1。

2.2 各組患者術(shù)后認(rèn)知功能變化 兩組患者術(shù)后1 d MMSE評(píng)分均較術(shù)前基礎(chǔ)值和術(shù)后7 d明顯降低（P＜0.05），而術(shù)后7 d和術(shù)前MMSE評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組患者術(shù)后1 d MoCA評(píng)分均較術(shù)前基礎(chǔ)值和術(shù)后7 d明顯降低 （P＜0.05），觀察組患者術(shù)后1 d和術(shù)后7 d MoCA評(píng)分較術(shù)前MMSE評(píng)分明顯降低（P＜0.05），但術(shù)后 1 d和術(shù)后7 d MoCA評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對(duì)照組比較，觀察組術(shù)后1 d MMSE和MoCA評(píng)分明顯增加（P＜0.05），其余各時(shí)間點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表 2。

表1 兩組患者術(shù)前和圍術(shù)期情況比較［n（%）］

表2 各組患者術(shù)后認(rèn)知功能變化（x±s）

2.3 各組患者血清S100β蛋白及術(shù)后第1天炎癥因子表達(dá) 與術(shù)前比較，對(duì)照組術(shù)后1 d和術(shù)后3 d S100β蛋白濃度明顯增高（P＜0.05）；觀察組術(shù)后1 d和術(shù)后3 d S100β蛋白濃度和術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組患者術(shù)后1 d S100β蛋白濃度明顯較觀察組升高（P＜0.05）。與術(shù)前比較，兩組患者術(shù)后1 d和術(shù)后3 d炎癥因子IL-1β、IL-6濃度明顯增高（P＜0.05），且術(shù)后1 d的炎癥因子濃度高于術(shù)后3 d（P＜0.05）。對(duì)照組患者術(shù)后1 d和術(shù)后3 d炎癥因子IL-1β、IL-6濃度均較觀察組明顯增高（P＜0.05）。 見表 3、4。

表3 各組患者S100β蛋白表達(dá)（x±s）

表4 各組患者炎癥因子IL-1β和IL-6表達(dá)比較（x±s）

2.4 各組患者各組患者POCD和不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者POCD、惡心嘔吐、嗆咳、躁動(dòng)和蘇醒延遲發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 各組患者POCD和不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

該研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者術(shù)后1 d MMSE評(píng)分和MoCA評(píng)分均較術(shù)前和術(shù)后7 d明顯降低；地氟烷組患者術(shù)后7 d MoCA評(píng)分較術(shù)前明顯降低，但術(shù)后1 d和術(shù)后7 d MoCA評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與丙泊酚組比較，地氟烷組患者術(shù)后1 d MMSE和MoCA評(píng)分明顯增加。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞受損時(shí)，S100β蛋白釋放至細(xì)胞外間隙，透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液和血液，在一定程度上反映腦損傷的程度［7，8］。 丙泊酚組患者術(shù)后1 d和術(shù)后3 d S100β蛋白濃度較術(shù)前明顯增高，但地氟烷組術(shù)后1 d和術(shù)后3 d S100β蛋白濃度和術(shù)前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)丙泊酚組患者術(shù)后1 d S100β蛋白濃度明顯較地氟烷組升高，提示地氟烷組患者腦損傷和認(rèn)知功能下降程度較輕。

術(shù)后認(rèn)知功能改變可能與手術(shù)和麻醉激活的外周及中樞炎癥反應(yīng)有關(guān)，炎癥因子釋放損害神經(jīng)細(xì)胞，引起廣泛神經(jīng)退行性變［9-11］。有報(bào)道稱手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)，激活海馬區(qū)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞而釋放大量的炎癥因子如TNF-α和IL-6，導(dǎo)致的認(rèn)知功能損害［12］。該研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后1 d和3 d外周血炎癥因子IL-1β、IL-6濃度較術(shù)前增高，但術(shù)后3 d患者血清炎癥因子IL-1β、IL-6表達(dá)較術(shù)后1d降低。丙泊酚組患者術(shù)后1 d和術(shù)后3 d炎癥因子IL-1β、IL-6濃度均較地氟烷組明顯增高，提示地氟烷組患者炎癥反應(yīng)低于丙泊酚組。

老年肥胖患者采用地氟烷麻醉后血清S100β蛋白及炎癥因子IL-1β、IL-6濃度均較丙泊酚降低，但兩組間POCD的發(fā)生率并無差異，可能與樣本量小有關(guān)。肥胖是影響認(rèn)知功能的重要因素，并增加罹患 POCD 的風(fēng)險(xiǎn)［4］。 Benito-León 等［13］表明認(rèn)知功能的測(cè)評(píng)得分下降與BMI升高密切相關(guān)。Gunstad等［14］發(fā)現(xiàn)需要減肥手術(shù)的肥胖患者存在認(rèn)知功能損害，但患者在術(shù)后12周認(rèn)知功能得到提升，而對(duì)照組患者的認(rèn)知功能繼續(xù)下降，提示使用手術(shù)使得脂肪分布和體質(zhì)量恢復(fù)正常，有利于改善認(rèn)知功能。

地氟烷的麻醉機(jī)制是拮抗煙堿型乙酰膽堿受體及興奮γ-氨基丁酸和甘氨酸受體，阻斷突觸后膽堿能神經(jīng)元的突出傳遞，以增強(qiáng)海馬突觸表達(dá)的抑制時(shí)間［15］。丙泊酚則是增強(qiáng)氨酪酸受體功能的靜脈麻醉藥,抑制海馬突觸的表達(dá)［16］。兩者均干擾神經(jīng)元及突觸發(fā)育內(nèi)環(huán)境，誘導(dǎo)神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致大腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡和突觸可塑性降低，最終造成認(rèn)知功能損害［17，18］。故地氟烷和丙泊酚均抑制中樞膽堿能系統(tǒng)功能，影響患者學(xué)習(xí)和記憶功能，出現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知功能減退，但地氟烷的影響相對(duì)較小。

綜上所述，丙泊酚較地氟烷對(duì)老年肥胖患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響大，但兩組患者POCD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異，仍需進(jìn)一步的大樣本臨床觀察試驗(yàn)。

［1］ PISCHON T，NoTHLINGS U，BOEING H.Obesity and cancer［J］.Proceedings of the Nutrition Society，2008，67（2）：128-145.

［2］ HASLAM DW，JAMES WP.Obesity［J］.Lancet，2005，366（9492）：1197-1209.

［3］曾濤，溫劍虎.術(shù)后認(rèn)知功能障礙［J］.中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2005，14（11）：1055-1056.

［4］ FEINKOHL I，WINTERER G，PISCHON T.Obesity and postoperative cognitive dysfunction：a systematic review and metaanalysis［J］.Diabetes/metabolism Research ＆ Reviews，2016，32（6）：643-651.

［5］周思宇.地氟烷與七氟烷對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能影響的比較［D］. 長(zhǎng)春：吉林大學(xué)，2015.

［6］ EGAWA J，INOUE S，NISHIWADA T，et al.Effects of anesthetics on early postoperative cognitive outcome and intraoperative cerebral oxygen balance in patients undergoing lung surgery：a randomized clinical trial［J］.Canadian Journal of Anesthesia/Journal Canadien Danesthésie，2016，63（10）：1-9.

［7］ HE X，WEN LJ，CUI C，et al.The significance of S100β protein on postoperative cognitive dysfunction in patients who underwent single valve replacement surgery under general anesthesia［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2017（9）：2192-2198.

［8］ LI YC，XI CH，AN YF，et al.Perioperative inflammatory response and protein S-100β concentrations-relationship with post-operative cognitive dysfunction in elderly patients［J］.Acta Anaesthesiologica Scandinavica，2012，56（5）：595-600.

［9］ FORSBERG A，CERVENKA S，JONSSON FAGERLUND M，et al.The immune response of the human brain to abdominal surgery［J］.Annals of neurology，2017，81（4）：572-582.

［10］ CIBELLI M，F(xiàn)IDALGO AR，TERRANDO N，et al.Role of interleukin-1beta in postoperative cognitive dysfunction［J］.Annals of neurology，2010，68（3）：360-368.

［11］ CIBELLI M.The role of inflammation in post-operative cognitive dysfunction［J］.Annals of Neurology，2010，68（3）：360-368.

［12］趙宇鵬，王清秀.術(shù)后認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展［J］.同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014，35（5）：119-123.

［13］ BENITO-LEóN J，MITCHELL AJ，HERNáNDEZ-GALLEGO J，et al.Obesity and impaired cognitive functioning in the elderly：a population-based cross-sectional study（NEDICES）［J］.European Journal of Neurology，2013，20（6）：899-e77.

［14］ GUNSTAD J，STRAIN G，DEVLIN MJ，et al.Improved memory function 12 weeks after bariatric surgery［J］.Surg Obes Relat Dis，2011，7（4）：465-472.

［15］ YASUDA N，LOCKHART SH，EgER EI 2ND，et al.Percutaneous loss of desflurane，isoflurane，and halothane in humans［J］.Anesthesiology，1991，74（3）：489-498.

［16］ VANLERSBERGHE C，CAMU F.Propofol［J］.Handbook of Experimental Pharmacology，2008，20（182）：227-52.

［17］ WANG YT，HUANG CC，LIN YS，et al.Conditional deletion of Eps8 reduces hippocampal synaptic plasticity and impairs cognitive function［J］.Neuropharmacology，2017，112（Pt A）：113-123.

［18］ GOMEZ AM，F(xiàn)ROEMKE RC，BURDEN SJ.Synaptic plasticity and cognitive function are disrupted in the absence of Lrp4［J］.E Life Sciences，2014，3：e04287.

［2017－10－23 收稿，2017－11－21 修回］