急性腦梗死患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與Hcy、hs-CRP的相關(guān)關(guān)系

黃惠英，謝孟橋，唐凌雯，胡 佳

急性腦梗死 （acute cerebral infarction，ACI）是神經(jīng)內(nèi)科的常見病、多發(fā)病，該疾病具有非常高的致殘率和復(fù)發(fā)率，但是如果能積極控制其危險(xiǎn)因素，就可以顯著改善其預(yù)后和減少復(fù)發(fā)。許多研究表明，不穩(wěn)定的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成是導(dǎo)致急性腦梗死發(fā)生的主要因素之一［1］。研究發(fā)現(xiàn)，ACI患者中血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、超敏C反應(yīng)蛋白 （high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）可以在一定程度上反映急性腦梗死患者與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系［2］。 既往研究［3，4］表明，血清中Hcy和hs-CRP是血管的炎癥的標(biāo)記物，它們水平的升高是影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的重要因素，它參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、甚至發(fā)展為斑塊破裂或血栓形成的全部過程。但是，目前關(guān)于急性腦梗死患者中 Hcy、hs-CRP和頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系還缺乏足夠的報(bào)道。

為了更進(jìn)一步的明確血清中Hcy、hs-CRP的水平與ACI患者的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊之間的關(guān)系，筆者對(duì)血清中Hcy、hs-CRP的水平與ACI患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊之間的相關(guān)性進(jìn)行了一系列的研究與分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇筆者所在醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2015年1月—2016年12月期間住院的ACI患者125例作為ACI組，此125例均為首次發(fā)病，所有患者均進(jìn)行CT或者M(jìn)RI影像檢查，并診斷為ACI，發(fā)病病程少于1周，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合全國第四屆腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，選取60例在該院體檢中心進(jìn)行體檢的健康體檢者作為健康對(duì)照組。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往無腦血管疾病史；（2）發(fā)病1周內(nèi)入院；（3）入院前1個(gè)月未使用影響Hcy、hs-CRP的藥物治療；（4）既往無神經(jīng)系統(tǒng)病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）復(fù)發(fā)性腦梗死者；（2）心源性腦梗死者；（3）伴自身免疫性疾病者；（4）伴血液系統(tǒng)疾病者；（5）伴有肝、腎等重要臟器病變者；（6）此次發(fā)病前3個(gè)月內(nèi)有服用免疫抑制藥或者糖皮質(zhì)激素者。

ACI組根據(jù)頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢測結(jié)果分為ACI-A組：急性腦梗死無斑塊組25例，其中男14 例，女 11 例；年齡 41～68 歲，平均（56.51±6.93）歲；體質(zhì)量指數(shù)（23.12±2.64） kg/m2。 ACI-B 組：急性腦梗死穩(wěn)定斑塊組32例，男17例，女15例；年齡 39～67 歲，平均（56.59±7.35）歲；體質(zhì)量指數(shù)（24．53±2.59） kg/m2。 ACI-C 組：腦梗死不穩(wěn)定斑塊組 68例，男 35例，女 33例；年齡 42～70歲，平均（57.31±6.26）歲；體質(zhì)量指數(shù)（22．83±3.52）kg/m2。 J組：健康對(duì)照組60例，男33例，女27例；年齡48～71 歲 ，平 均（58.15±6.77）歲；體 重指數(shù) （23.19±1.97）kg/m2，經(jīng)頭顱CT 或（和）MRI檢查無梗死者，無神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征。ACI組、健康對(duì)照組兩組間的性別、年齡以及體重指數(shù)等一般基線資料的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方 法

1.2.1 頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查 （1）檢查設(shè)備。頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查儀器為IU22彩色多普勒超聲血管顯像儀，由美國飛利浦公司生產(chǎn)，有4個(gè)線性探頭，其探頭頻率為7～12 MHz之間。（2）檢查方法。被檢查者充分暴露頸部，采取頭后仰臥位，將頭轉(zhuǎn)向被檢查者的對(duì)側(cè)，大約45°，檢查者使用探頭分別檢查被檢查者兩側(cè)頸總動(dòng)脈的起始部、主干、分叉部，觀察頸動(dòng)脈血管的粥樣硬化情況、血管形態(tài)、血管內(nèi)膜有無增厚，同時(shí)判斷頸動(dòng)脈有無斑塊形成，以及斑塊的形態(tài)、位置、性質(zhì)、大小、頸動(dòng)脈狹窄范圍和程度。（3）斑塊及性質(zhì)判斷標(biāo)準(zhǔn)。頸動(dòng)脈斑塊形成的判斷標(biāo)準(zhǔn)：頸動(dòng)脈內(nèi)中膜的厚度≥1.2 mm，同時(shí)頸動(dòng)脈的局部有增厚、隆起，并向管腔內(nèi)突起；頸動(dòng)脈斑塊的性質(zhì)分類：根據(jù)斑塊的回聲、形態(tài)特點(diǎn)，將斑塊分為4種類型：硬斑、扁平斑、潰瘍斑和軟斑。其中不穩(wěn)定斑塊軟斑、潰瘍斑，穩(wěn)定性斑塊為硬斑、扁平斑［5］。

1.2.2 Hcy及hs-CRP等的測定 ACI組患者在入院后第2天清晨抽取空腹靜脈血，健康對(duì)照組在清晨體檢時(shí)抽取空腹肘靜脈血。將抽取的血液送檢驗(yàn)科檢測血脂（總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等）、血糖、Hcy、hs-CRP 等指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo) 分析ACI組（包括ACI-A、ACI-B、ACI-C三組）與 J組（健康對(duì)照組）的 Hcy、hs-CRP水平；比較并分析四組的Hcy、hs-CRP的表達(dá)水平與ACI患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成以及不穩(wěn)定性等之間的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，對(duì)非正態(tài)分布的變量資料經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)化后再進(jìn)行分析。計(jì)量資料兩均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，多組均數(shù)比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料均數(shù)間的比較采用卡方檢驗(yàn)，雙變量相關(guān)分析中，計(jì)量資料用Pearson法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ACI-A、ACI-B、ACI-C 與 J組之間 Hcy水平比較 見表1。

表1 ACI-A、ACI-B、ACI-C與J組之間Hcy水平分析

2.2 ACI-A、ACI-B、ACI-C 與 J組之間 hs-CRP水平比較 見表2。

表2 ACI-A、ACI-B、ACI-C與J組之間hs-CRP水平分析

2.3 ACI-A、ACI-B、ACI-C與J組之間基本情況分析 見表3。

表3 ACI-A、ACI-B、ACI-C與J組之間基本情況的分析（例）

2.4 各組Hcy水平比較 J組Hcy為 （10.89±1.13） μmol/L，ACI-A 組 Hcy為（19.25±1.46）μmol/L，ACI-B 組 HCY 為 （25.72±1.93） μmol／L，ACI-C組 Hcy為（30.36±2.42）μmol/L，各組 Hcy的水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中J組Hcy水平在4組中最低 （P＜0.05），ACI-C組 Hcy水平最高 （P＜0.05）。

2.5 各組hs-CRP水平比較 J組hs-CRP為（3.71±0.29） mg/L，ACI-A 組 hs-CRP 為 （21.25±1.37）mg/L，ACI-B 組 hs-CRP 為 （27.23±1.95）mg/L，ACI-C 組 hs-CRP 為（32.4±2.68） mg/L，各組 hs-CRP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），其中J組Hs-CRP水平在 4組中最低 （P＜0.05），ACI-C 組Hs-CRP 水平最高（P＜0.05）。

2.6 Logistic回歸分析 結(jié)果顯示，Hcy、hs-CRP是發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素（OR=1.131，95%CI 1.21～1.84；OR=2.609，95%CI 1.73～4.47）。 線性相關(guān)分析表明：Hcy水平和hs-CRP水平無明顯相關(guān)性（r=0.05，P＞0.05）。

血清的Hcy、hs-CRP的水平可能反映：ACI患者中頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定程度以及炎癥程度；其中Hcy、hs-CRP水平越高，斑塊越不穩(wěn)定，炎癥程度越高，且Hcy的水平與hs-CRP水平變化相獨(dú)立。

3 討論

腦卒中事件的發(fā)生具有預(yù)后差、突發(fā)性、致殘率高等特點(diǎn)。許多研究表明，頸動(dòng)脈粥樣硬化在臨床上發(fā)病比較普遍，是造成腦梗死的主要危險(xiǎn)因素之一。因此，盡可能發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素，并在腦梗死的早期采取合適的干預(yù)措施十分重要。腦梗死的發(fā)生與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，特別是斑塊的穩(wěn)定性具有緊密的關(guān)系，約有68%的腦梗死患者有頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊［6］。既往研究［7］表明，在破裂斑塊中含免疫和炎癥反應(yīng)細(xì)胞比在穩(wěn)定斑塊中多，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展過程中，免疫、炎癥反應(yīng)起著十分重要的作用。研究表明［7］，血清中一些炎性因子的水平，可以一定程度上反應(yīng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，并進(jìn)一步評(píng)估發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。

近年來研究發(fā)現(xiàn)［8］，多種炎癥因子獨(dú)立于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素，參與了腦梗死發(fā)展變化，加重了腦組織的缺血性損傷，可為未來的腦血管事件提供有價(jià)值的預(yù)測信息［9］。 目前研究顯示，Hcy、hs-CRP 是導(dǎo)致缺血性腦血管病的危險(xiǎn)因素，且其濃度與缺血性腦血管病的發(fā)生呈正相關(guān)性，臨床可作為缺血性腦血管病發(fā)生和發(fā)展的監(jiān)測指標(biāo)［10］。

Hcy主要作用為參與甲基化途徑、轉(zhuǎn)硫化途徑的代謝途徑，是一種含巰基的非必需氨基酸［11］。血清Hcy可以直接或者間接地導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖、增強(qiáng)血小板的功能、促進(jìn)血栓形成。在分析頸動(dòng)脈粥樣硬化、腦梗死與血清Hcy水平的一系列的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，無腦梗死對(duì)照組中Hcy的水平明顯低于腦梗死患者組，且血清Hcy與患者動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的形成相關(guān)，是腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［3，12］。血清中Hcy及其代謝產(chǎn)物可以促進(jìn)血栓素產(chǎn)生，繼而激活凝血因子的活性，促進(jìn)血小板的聚集，并誘發(fā)血栓；而且，活化的Hcy可以直接與LDL相結(jié)合，形成復(fù)合體，繼而被巨噬細(xì)胞吞噬，導(dǎo)致血管壁脂肪的堆積。隨著Hcy水平的升高，炎癥反應(yīng)也會(huì)進(jìn)一步地加重，合并不穩(wěn)定的斑塊者可能會(huì)出現(xiàn)斑塊破裂，并且堵塞血管，危害將更加嚴(yán)重。在這些因素的綜合作用下，高水平的Hcy可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，從而引發(fā)急性腦梗死。

該研究結(jié)果顯示，健康對(duì)照組Hcy為（10.89±1.13）μmol/L，急性腦梗死頸動(dòng)脈無斑塊組Hcy為（19.25±1.46）μmol/L，急性腦梗死頸動(dòng)脈穩(wěn)定斑塊組 Hcy 為（25.72±1.93） μmol／L，急性腦梗死頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊組 Hcy為（30.36±2.42）μmol/L，急性腦梗死頸動(dòng)脈穩(wěn)定斑塊組及不穩(wěn)定斑塊組Hcy水平均高于急性腦梗死頸動(dòng)脈無斑塊組及同期體檢人群，也高于文獻(xiàn)報(bào)道的 15.5 μmol/L［13］。 該研究顯示，急性腦梗死組患者的血清Hcy水平明顯高于健康對(duì)照組，而且急性腦梗死不穩(wěn)定斑塊組的血清Hcy水平明顯高于急性腦梗死穩(wěn)定斑塊組，急性腦梗死穩(wěn)定斑塊組的血清Hcy水平明顯高于急性腦梗死無斑塊組，這一系列的研究結(jié)果表明，缺血性腦血管病的發(fā)生與高Hcy血癥密切相關(guān)；因此，采取有效的措施降低血清Hcy的水平，將可能延緩甚至逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，預(yù)防腦梗死的發(fā)生，這與既往的研究結(jié)果比較一致［3］。

Hs-CRP的含量可以反映動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度，是人類機(jī)體的特異性炎癥反應(yīng)的敏感性標(biāo)志物之一，是人類血清中的非抗體性蛋白質(zhì)［14］。 國內(nèi)外的一些研究表明［8］，近幾年，越來越多的研究表明，腦梗死主要發(fā)病機(jī)制之一是炎癥反應(yīng)，急性腦梗死患者的血清hs-CRP水平能夠更好地反映腦組織缺血梗死后的急性炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度。血清hs-CRP，通常在正常情況下的血清中含量極低，當(dāng)在機(jī)體受創(chuàng)傷或?qū)е陆M織損傷的情況下，通過白細(xì)胞介素-6調(diào)控，能夠達(dá)到正常生理濃度幾百倍以上，也能夠由組織結(jié)構(gòu)功能與炎癥反應(yīng)的恢復(fù)，其濃度亦隨之恢復(fù)正常［15］。 研究表明［16］，血清hs-CRP的水平升高將提高短暫性腦缺血發(fā)作、卒中復(fù)發(fā)、心絞痛等心腦血管事件的發(fā)生率。hs-CRP指標(biāo)含量的上升能夠促進(jìn)炎性因子的釋放，是急性炎癥進(jìn)展中最具有代表性的時(shí)相蛋白因子之一，能激活補(bǔ)體途徑，同時(shí)引起動(dòng)脈粥樣硬化的損傷發(fā)生。使用藥物和行為干預(yù)，降低血清hs-CRP的水平，可減少缺血性腦卒中的進(jìn)展和復(fù)發(fā)。近年來在血清的hs-CRP水平預(yù)測動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的研究方面，結(jié)果卻不盡相同。 比如，在 Halvorsen等［17］的研究中，對(duì)534例存在頸部動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的患者進(jìn)行了一系列研究，發(fā)現(xiàn)血清hs-CRP的水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的存在并無明顯的相關(guān)性。但是，有研究［18］顯示，血清高水平的hs-CRP可以在一定程度上預(yù)測頸動(dòng)脈斑塊的存在。Joshi等［19］研究發(fā)現(xiàn)，血清中的hs-CRP是動(dòng)脈粥樣硬化病變、預(yù)測缺血性腦梗死發(fā)生的一種非特異性指標(biāo)。

該文研究結(jié)果顯示，健康對(duì)照組hs-CRP為（3.71±0.29）mg/L，急性腦梗死頸動(dòng)脈無斑塊組hs-CRP 為（21.25±1.37）mg/L，急性腦梗死頸動(dòng)脈穩(wěn)定斑塊組 hs-CRP 為（27.23±1.95）mg/L，急性腦梗死頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊組hs-CRP為（32.4±2.68）mg/L，急性腦梗死不穩(wěn)定斑塊組及穩(wěn)定斑塊組血清中hs-CRP水平均高于無斑塊組及同期的體檢人群。本文研究結(jié)果顯示，腦梗死患者血清中hs-CRP的平均水平增高，且與斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)，提示血清hs-CRP水平與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性呈正相關(guān)性，是不穩(wěn)定斑塊形成的危險(xiǎn)因素之一，與國內(nèi)外研究［18］結(jié)果一致。

該研究的結(jié)果表明，在急性腦梗死的患者中，血清的Hcy水平與hs-CRP的水平無明確相關(guān)性（r=0.05，P＞0.05）。 此次的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，血清Hcy水平的增高與腦梗死發(fā)生的危險(xiǎn)性相關(guān)，并且獨(dú)立于血清hs-CRP水平的表達(dá)。該研究結(jié)果也顯示，早期檢測血清 Hcy、hs-CRP的水平，對(duì)于預(yù)防頸動(dòng)脈粥樣硬化、急性腦梗死具有重要的意義。血清Hcy、hs-CRP是發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化、急性腦梗死的有效預(yù)測因子之一。

綜上所述，在急性腦梗死患者中多數(shù)患者伴有頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，普遍存在不同程度的炎癥反應(yīng)。測定Hcy、hs-CRP在血清中的表達(dá)水平有助于評(píng)估病情，血清中Hcy、hs-CRP的表達(dá)水平與急性腦梗死患者的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性存在密切的關(guān)系，可以作為臨床監(jiān)測的指標(biāo)，具有重要的臨床價(jià)值。血清中Hcy、hs-CRP可能參與了急性腦梗死患者的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展過程，與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的產(chǎn)生有密切的關(guān)系，通過抗感染治療降低血清中Hcy、hs-CRP的水平，可能有利于預(yù)防頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，控制頸動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，穩(wěn)定斑塊，減低腦梗死的發(fā)生率。

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［2017－08－08 收稿，2017－09－04 修回］