右美托咪定對(duì)行非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的冠心病患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響研究

任建軍，黃立寧，劉海濤，劉悅，董振明

冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）是目前治療冠狀動(dòng)脈狹窄的主要手段之一，包括傳統(tǒng)CABG和非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路 移 植 術(shù)（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG）。目前我國(guó)行OPCABG的患者超過(guò)行傳統(tǒng)CABG的患者，但術(shù)后患者均會(huì)發(fā)生不同程度心肌損傷［1］。既往研究結(jié)果顯示，CABG后心肌損傷患者3年生存率低于CABG后無(wú)心肌損傷患者［2］，故減輕CABG后心肌損傷已成為臨床重要任務(wù)。目前，臨床常在術(shù)中應(yīng)用轉(zhuǎn)流管或采用藥物治療以減輕CABG后心肌損傷，并取得一定效果［3-4］。右美托咪定是一種具有高度選擇性的α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑。筆者所在課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可有效降低OPCABG后患者心律失常發(fā)生率及肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）水平，進(jìn)而減輕心肌損傷［4］，與CHI等［5］研究結(jié)果相一致。但目前有關(guān)右美托咪定對(duì)行OPCABG的患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響報(bào)道較少。本研究旨在探討右美托咪定對(duì)行OPCABG的冠心病患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）冠狀動(dòng)脈3支或4支病變；（2）術(shù)前心電圖檢查示竇性心律；（3）未合并心力衰竭；（4）術(shù)前肝腎功能無(wú)異常；（5）行擇期OPCABG。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞75歲；（2）射血分?jǐn)?shù)＜40%者；（3）術(shù)前診斷為心動(dòng)過(guò)緩或心率＜50次/min者；（4）肥胖者；（5）合并1型或2型糖尿病者；（6）既往有藥物依賴(lài)及精神疾病者。

1.2 一般資料 選取2010年1月—2012年1月在河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院行OPCABG的冠心病患者162例，隨機(jī)分為C組和Dex組，每組81例。兩組患者年齡、性別、高壓壓發(fā)生率、高脂血癥發(fā)生率、術(shù)前使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）者所占比例、術(shù)前使用β-受體阻滯劑者所占比例、術(shù)前使用鈣離子拮抗劑者所占比例、術(shù)前使用硝酸酯類(lèi)藥物者所占比例、移植血管數(shù)及手術(shù)時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1），具有可比性。所有患者在術(shù)前被告知研究事項(xiàng)并簽署知情同意書(shū)。

1.3 方法 所有患者采用異丙酚2 mg/kg、芬太尼5～10 μg/kg行麻醉誘導(dǎo)，給予維庫(kù)溴銨0.1 mg/kg 3～4 min后經(jīng)口腔氣管插管。術(shù)中給予異丙酚2～6 mg·kg-1·h-1維持鎮(zhèn)靜，鋸胸骨前芬太尼使用總劑量需達(dá)到30 μg/kg。所有患者采用胸骨正中切口，鋸開(kāi)胸骨后分離左側(cè)胸廓內(nèi)動(dòng)脈，另外一組手術(shù)醫(yī)師同時(shí)分離大隱靜脈備用；然后給予肝素鈉1.5 mg/kg，5 min后測(cè)量活化凝血時(shí)間（activated clotting time，ACT），若ACT＞300 s提示可實(shí)施血管吻合；首先將左側(cè)胸廓內(nèi)動(dòng)脈與心臟前降支吻合，移植血管遠(yuǎn)端與相應(yīng)冠狀動(dòng)脈吻合后，采用側(cè)壁鉗夾住升主動(dòng)脈，打孔器打孔，測(cè)量所需血管長(zhǎng)度及近端角度，將靜脈置于吻合口上連續(xù)縫合，縫合完畢后去除側(cè)壁鉗，用細(xì)針排放靜脈氣體，開(kāi)放血管上的阻斷鉗。C組患者于第1支移植血管吻合結(jié)束后靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液，持續(xù)至手術(shù)結(jié)束，轉(zhuǎn)至心外科ICU后給予異丙酚2～4 mg·kg-1·h-1鎮(zhèn)靜12 h，并根據(jù)患者血流動(dòng)力學(xué)變化調(diào)整用藥劑量。Dex組患者于第1支移植血管吻合結(jié)束后靜脈滴注右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：11122034）0.2 ～ 0.5 μg·kg-1·h-1，持續(xù)至手術(shù)結(jié)束，轉(zhuǎn)至心外科ICU后繼續(xù)給予右美托咪定0.2～0.5 μg·kg-1·h-1鎮(zhèn)靜12 h，并根據(jù)患者血流動(dòng)力學(xué)變化調(diào)整用藥劑量，必要時(shí)減少右美托咪定用量或使用血管活性藥物。ICU醫(yī)師根據(jù)患者疼痛跡象（如出汗、心率加快、血壓升高等）給予嗎啡鎮(zhèn)痛，根據(jù)臨床用藥指征使用血管活性藥物和利尿劑。所有患者除水楊酸類(lèi)藥物之外，其他藥物均可服用至術(shù)前早晨。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

1.4.1 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 患者進(jìn)入手術(shù)室后在局部麻醉下行橈動(dòng)脈穿刺置管，并監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈壓。記錄穿刺完畢后5 min（T0）、手術(shù)結(jié)束即刻（T1）、術(shù)后12 h（T2）、術(shù)后24 h（T3）、術(shù)后48 h（T4）、術(shù)后72 h（T5）收縮壓和心率。

1.4.2 心律失常發(fā)生情況 兩組患者術(shù)后均監(jiān)測(cè)72 h動(dòng)態(tài)心電圖，儀器為深圳博英BI 980035動(dòng)態(tài)心電圖機(jī)，并記錄術(shù)后心律失常發(fā)生情況。

1.4.3 遠(yuǎn)期預(yù)后 兩組患者出院后均進(jìn)行電話(huà)隨訪(fǎng)，并記錄患者術(shù)后1年、3年死亡情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 8.15統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x ±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)分析采用雙因素重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 收縮壓和心率 時(shí)間與方法在收縮壓上存在交互作用（P＜0.05）；時(shí)間在收縮壓上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）；方法在收縮壓上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。時(shí)間與方法在心率上無(wú)交互作用（P＞0.05）；時(shí)間在心率上主效應(yīng)不顯著（P＞0.05）；方法在心率上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。T1和T2時(shí)，Dex組患者收縮壓和心率低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.2 術(shù)后心律失常發(fā)生情況 本組患者術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生率為3.7%（6/162），室上性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率為8.6%（14/162），室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率為4.3%（7/162），室性期前收縮發(fā)生率為11.7%（19/162）。兩組患者術(shù)后心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過(guò)速、室性期前收縮發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Dex組患者術(shù)后室上性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.3 術(shù)后1年和3年病死率 兩組患者術(shù)后1年無(wú)一例患者死亡。術(shù)后3年，C組失訪(fǎng)3例，隨訪(fǎng)患者中死亡5例，病死率為6.4%（5/78），死亡原因?yàn)樾募」Ｋ?例、腦卒中1例；Dex組失訪(fǎng)6例，隨訪(fǎng)患者中死亡4例，病死率為5.3%（4/75），死亡原因均為腦卒中。兩組患者術(shù)后3年病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000）。Dex組患者死亡原因?yàn)樾募」Ｋ勒咚急壤陀贑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.048）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)收縮壓和心率比較（x±s）Table 2 Comparison of SBP and heart rate between the two groups at different time points

3 討論

心律失常是CABG的常見(jiàn)并發(fā)癥，可嚴(yán)重影響患者預(yù)后，故防治CABG后心律失常對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。目前，臨床常用的抗心律失常藥物是胺碘酮和β-受體阻滯劑。右美托咪定是一種新型特異性α2-受體激動(dòng)劑，可廣泛作用于α2受體、咪唑啉受體及迷走神經(jīng)，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮及阻滯交感神經(jīng)等作用。既往研究結(jié)果顯示，右美托咪定可治療快速性心律失常［6-7］及β-受體阻滯劑治療無(wú)效的心動(dòng)過(guò)速［8］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，右美托咪定是通過(guò)提高心律失常發(fā)作閾值及迷走神經(jīng)活性而發(fā)揮抗心律失常作用［9-10］。臨床研究則表明，右美托咪定抗心律失常作用機(jī)制不盡相同，其可通過(guò)抑制竇房結(jié)和房室結(jié)節(jié)功能而發(fā)揮抗心房顫動(dòng)作用［11］，通過(guò)降低心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平而發(fā)揮抗室性心律失常作用［9］；此外，右美托咪定還可有效控制心率及將紊亂的心律轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律［12］。

表3 兩組患者術(shù)后心律失常發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of incidence of postoperative arrhythmia between the two groups

既往研究結(jié)果顯示，血流動(dòng)力學(xué)紊亂是CABG患者遠(yuǎn)期病死率增加的危險(xiǎn)因素之一［13］，故維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定對(duì)改善CABG患者預(yù)后具有重要作用。本研究結(jié)果顯示，T1和T2時(shí)，Dex組患者收縮壓和心率低于C組，提示右美托咪定具有維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等作用。本研究結(jié)果還顯示，時(shí)間在收縮壓上主效應(yīng)顯著，究其原因可能與右美托咪定具有降壓作用有關(guān)；時(shí)間在心率上主效應(yīng)不顯著，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

本研究通過(guò)監(jiān)測(cè)72 h動(dòng)態(tài)心電圖發(fā)現(xiàn)，本組患者室性期前收縮發(fā)生率較高，其次為室上性心動(dòng)過(guò)速、室性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)，各類(lèi)心律失常發(fā)生率與既往研究結(jié)果［14-15］不盡相同，分析其原因可能與麻醉、手術(shù)操作、應(yīng)用體外轉(zhuǎn)流、觀(guān)察時(shí)間、術(shù)前合并心律失常及冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度有關(guān)。既往研究結(jié)果顯示，心房顫動(dòng)是CABG的常見(jiàn)并發(fā)癥，好發(fā)于術(shù)后72 h，其發(fā)生與手術(shù)方式及是否應(yīng)用體外轉(zhuǎn)流無(wú)關(guān)［16-17］。THORéN等［18］研究結(jié)果顯示，CABG后心房顫動(dòng)與患者遠(yuǎn)期病死率增加有關(guān)。EL-CHAMI等［19］研究結(jié)果顯示，CABG后室性心動(dòng)過(guò)速與患者遠(yuǎn)期病死率增加有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，Dex組患者術(shù)后室上性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率低于C組，提示右美托咪定可降低OPCABG后室上性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率，究其原因可能與右美托咪定作用于心臟竇房結(jié)有關(guān)；兩組患者術(shù)后心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過(guò)速、室性期間收縮發(fā)生率間無(wú)差異，究其原因可能與本研究樣本量較小有關(guān)。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)CABG后患者并發(fā)心律失常的原因可能如下：（1）CABG不能逆轉(zhuǎn)術(shù)前心肌缺血或心肌梗死；（2）冠狀動(dòng)脈疾病持續(xù)發(fā)展；（3）CABG僅暫時(shí)緩解心肌缺血癥狀。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后1年無(wú)一例患者死亡，術(shù)后3年病死率間無(wú)差異，與既往研究結(jié)果不一致［5，20］，究其原因可能與本研究未納入合并左心功能障礙、糖尿病、術(shù)前并發(fā)心律失常等患者有關(guān)；但Dex組患者死亡原因?yàn)樾募」Ｋ勒咚急壤陀贑組，提示右美托咪定對(duì)心臟具有保護(hù)作用，其機(jī)制與右美托咪定降低圍術(shù)期心律失常及穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)有關(guān)［4，21］。

綜上所述，右美托咪定對(duì)行OPCABG的冠心病患者術(shù)后1年和3年病死率無(wú)明顯影響，但可降低患者術(shù)后室上性心動(dòng)過(guò)速及心肌梗死發(fā)生率。

作者貢獻(xiàn)：任建軍進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文及論文的修訂，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；任建軍、黃立寧、劉海濤、劉悅進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；黃立寧進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；任建軍、劉海濤、劉悅進(jìn)行結(jié)果分析與解釋?zhuān)欢衩髫?fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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